Глава 8. ФУЛЬМИНАНТНАЯ ПЕЧЁНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Фульминантная печёночная недостаточность (ФПН) представляет собой клинический синдром, характеризующийся внезапным развитием тяжёло­го нарушения функции печени у здорового до того человека. Она обычно сопровождается энцефало­патией, выраженной коагулопатией и другими ме­таболическими расстройствами. У больных с ФПН возможно развитие сердечно-сосудистой, дыхатель­ной и почечной недостаточности. В большинстве случаев ФПН возникает вследствие острого по­вреждения печени (вирусного или лекарственно­го), однако она может быть первым проявлением болезни Вильсона, аутоиммунного хронического гепатита или суперинфекции HDV больного хро­ническим гепатитом В.

Основным и общепринятым признаком ФПН яв­ляется её развитие в течение 8 нед с момента по­явления первых признаков заболевания или жел­тухи. В течение этого периода обычно удаётся вы­яснить причину ФПН и определить её прогноз. У больных с более быстрым течением ФПН (разви­тие энцефалопатии через 7 сут и менее после воз­никновения желтухи) выживаемость выше, чем при относительно медленном её течении [68]. При ви­русных гепатитах А и В клинические проявления ФПН более выражены, чем при гепатитах ни А ни В [68]. Различные классификации ФПН, основан­ные на её динамике, не получили окончательной оценки [6, 7, 68].

Классификация ФПН необходима для выбора так­тики лечения. С клинической точки зрения важно дифференцировать фульминантную и субфульминан­тную (развитие энцефалопатии примерно через 2 нед после появления желтухи) [7], а также позднюю пе­чёночную недостаточность (примерно через 8 нед от начала заболевания) [37]. Целесообразно выделять также сверхострое (0—7 сут после возникновения желтухи), острое (8-28 сут) и подострое (29 сут—12 нед) течение ФПН [68]. Для проведения оптималь­ного лечения необходимо своевременно диагности­ровать острую печёночную недостаточность и пере­вести больного в специализированное отделение, где имеются технические возможности для осуществле­ния трансплантации печени. При сверхостром, ост­ром и подостром течении ФПН операцию выполня­ют как можно раньше. Классификация важна для оценки результатов лечения в разных странах и кли­никах и для планирования научных исследований.

Прогноз при ФПН намного хуже, чем при хро­нической печёночной недостаточности, однако при ФПН поражение печени может быть обратимым, выжившие больные могут полностью выздороветь. Осложнения, развивающиеся при ФПН — бакте­риальные и грибковые инфекции, сердечно-сосу­дистая недостаточность, отёк головного мозга, по­чечная и дыхательная недостаточность, расстрой­ства электролитного обмена и кислотно-основного равновесия, коагулопатия, опасны для жизни. Ле­чить больных с ФПН необходимо в специализи­рованном отделении, где имеются возможности для выполнения трансплантации печени и времен­ного замещения её функции. Появление таких воз­можностей способствовало повышению выживае­мости больных с 20% в начале 1970-х годов до 50% в 1990-е годы [94].

Причины (табл. 8-1)

В США и во всём мире наиболее частой причи­ной (60—70% всех случаев ФПН) являются вирус­ные гепатиты А, В и ни А ни В [45, 57, 74]. В то же время в Великобритании самая частая причина ФПН— отравление парацетамолом [63, 94].

Среди идентифицированных вирусных агентов HAV и HBV являются наиболее частой причиной ФПН, однако во многих исследованиях отмечена высокая частота «гепатитов неизвестной этиоло­гии», так называемых спорадических гепатитов ни А ни В [32,98]. При этих гепатитах наблюдаются типичные продромальные симптомы и изменения биохимических показателей, однако идентифици­ровать вирус не удаётся. Исследование PHK - HCV показало, что в некоторых из этих случаев речь идёт о вирусном гепатите С, но его доля среди других гепатитов невыясненной этиологии неоди­накова в разных регионах и варьирует от очень низкой (0—10%) [33, 64] в США и Европе до высо­кой (40—60%) в Азии [16]. Встречаются исключе­ния. Исследователи из Лос-Анджелеса обнаружили PHK-HCV у 9 (60%) из 15 больных с ФПН неиз­вестной этиологии [91]; заболевание сопровожда­лось высоким эпидемиологическим риском рас­пространения возбудителя.

Роль HAV и HBV в развитии ФПН неодинакова в разных местах земного шара. В Великобритании

Таблица 8-1. Причины ФПН

Инфекции

Вирусы гепатита А, В, С, D , Е, G (?)

Вирус простого герпеса

Лекарственные препараты и токсины

Передозировка парацетамола (ацетаминофен)

Галотан

Изониазид + рифампицин

Антидепрессанты

Нестероидные противовоспалительные препараты

Вальпроевая кислота

Отравление грибами

Фитопрепараты

Ишемия

Ишемический гепатит

Хирургический шок

Остро развившийся синдром Бадда—Киари

Метаболические Болезнь Вильсона Жировая печень беременных Синдром Рейс

Другие (редкие)

Массивная инфильтрация злокачественной опухолью

Тяжёлая бактериальная инфекция

Тепловой удар

HAV и HBV одинаково часто приводят к ФПН [94], в то время как в Греции, где чаще встречается но­сительство HBV, основная роль в развитии ФПН принадлежит HBV [69]. Примерно у 50% HBsAg -положительных больных развитие ФПН обусловлено другим фактором — острой инфекцией или суперинфекцией HDV [82].Возможной причиной могут быть вирусы гепатита ни А ни В ни С. Без необходимого комплекса лабораторных исследо­ваний гепатит В может остаться недиагностиро­ванным, так как от половины до трети больных фульминантным гепатитом В становятся HBsAg -отрицательными через несколько суток от начала заболевания [82]. Это может быть обусловлено мас­сивной иммунной атакой на инфицированные ге­патоциты. Мутантный тип HBV может ещё боль­ше осложнить картину заболевания вследствие де­фектной продукции нормальных вирусных антигенов. Рrе-соrе мутанты HBV могут вызвать фульминантный гепатит [59], однако способность этого мутанта вызвать более тяжёлое течение за­болевания не доказана.

Реактивация репликации вируса у носителей HBV может приводить к фульминантному гепати­ту. Это было описано у больных после проведения противоопухолевой химиотерапии вслед за отме­ной иммуносупрессивной терапии. Отмена даже низких доз метотрексата (7,5—10 мг/нед внутрь) приводила к реактивации HBV и фульминантному течению заболевания [35]. Прекращение химиоте­рапии у носителей HCV также приводило к разви­тию фульминантного гепатита [89].

HEV вызывает эпидемии острого гепатита в Ин­дии, Центральной Азии, Мексике и Китае и обус­ловливает развитие ФПН, особенно у беременных. В западных странах фульминантный гепатит Е встречался у лиц, побывавших в эндемичных рай­онах [56]. Исследование спорадических случаев фульминантного гепатита ни А ни В в Англии и США не выявило инфицирования HEV [64,98].

Общая летальность при остром гепатите состав­ляет около 1%; при этом риск смерти при гепати­тах ни А ни В (1,5-2,5%) выше, чем при гепатите В (1%) или А (0,2-0,4%) [44].

Другие вирусы могут вызвать фатальный некроз печени, особенно у иммунокомпрометированных больных. К этим вирусам относятся вирус просто­го герпеса, CMV , аденовирусы, вирус Эпштейна— Барр [70] и вирус оспы. В печени 6 из 10 детей с ФПН, вызванной гепатитом ни А ни В, был выяв­лен парвовирус В 19; у 4 из них ФПН сочеталась с апластической анемией [54].

Парацетамол (ацетаминофен) гепатотоксичен при передозировке и является наиболее распрост­ранённым в Великобритании препаратом, исполь­зуемым в суицидальных целях (см. главу 18). При алкоголизме препарат даёт гепатотоксический эф­фект даже при приёме в терапевтических дозах. Классическим признаком токсического эффекта является очень высокий уровень АсАТ (опублико­вано наблюдение с уровнем до 48 000 ЕД/л) в со­четании с низким уровнем АлАТ [99]. Летальный исход при отравлении парацетамолом наблюдает­ся в 20% случаев.

Реакции идиосинкразии на лекарственные пре­параты также могут вызывать ФПН. Наиболее ча­сто ФПН бывает обусловлена анестетиками, не­стероидными противовоспалительными препара­тами [2], антидепрессантами и изониазидом в комбинации с рифампицином. Описано также раз­витие фатального поражения печени при исполь­зовании психостимулятора экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамина) [43].

Отравление грибами часто встречается во Фран­ции и в других странах, где в пищу употребляют нетрадиционные виды грибов. До развития печё­ночной недостаточности в клинической картине заболевания доминируют проявления токсическо­го действия мускарина (профузное потоотделение, рвота и понос). Для успешной терапии необходи­ма своевременная диагностика отравления; при этом важно помнить о возможности развития пе­чёночной недостаточности [50].

Отравление СС1 4 чаще приводит к поражению почек, чем печени. Это относится к большинству промышленных ядов, хотя ФПН может развиться вслед за интоксикацией растворителем 2-нитропропаном |41].

У женщин на поздних сроках беременности мо­жет развиться фульминантный некроз печени вследствие эклампсии или жировой печени (см. главу 25).

К причинам развития ишемического гепатита относятся внезапное снижение сердечного выбро­са у больных с заболеваниями сердца, остро раз­вившийся синдром Бадда—Киари и хирургический шок, особенно осложнившийся сепсисом, вызван­ным грамотрицательными бактериями.

Массивная инфильтрация печени опухолевыми клетками, например при лимфоме [97], может при­вести к ФПН. Это обязательно следует учитывать при дифференциальном диагнозе, так как опухо­левая инфильтрация печени является противопо­казанием к трансплантации; в этих случаях проти­воопухолевая терапия может оказаться эффектив­ной. Очень редко причиной ФПН бывает диссеминированный туберкулёз, приводящий к замещению нормальной ткани печени [45].

У больных моложе 35 лет, особенно при нали­чии гемолиза, необходимо исключить острый ва­риант болезни Вильсона. При этом заболевании ФПН может быть следствием присоединения ост­рого вирусного гепатита.

Клиническая картина

Неспецифические симптомы — тошнота и сла­бость — появляются на фоне хорошего состояния больного. Впоследствии присоединяются желтуха и признаки печёночной энцефалопатии. В тече­ние нескольких последующих суток может быстро развиться кома. Больного необходимо как можно раньше перевести в специализированное гепатологическое отделение, где имеется служба транс­плантации. Необходимо учитывать, что острая пе­чёночная недостаточность с гипокоагуляцией мо­жет резко усугубиться и привести к смерти больного. Если при поступлении у больного име­ются признаки энцефалопатии, необходимо обсу­дить вопрос об экстренном переводе его в специа­лизированное отделение и обеспечить консульта­цию специалистов гепатологического центра.

На ранних стадиях отсутствует явная связь жел­тухи с психоневрологическими симптомами, ко­торые могут появиться ещё до её развития. По­зднее желтуха становится более интенсивной. Пе­чень обычно маленьких размеров.

Часто наблюдается рвота, однако боли в животе бывают редко. Тахикардия, артериальная гипотен­зия, гипервентиляция и лихорадка присоединяют­ся позднее. Врач должен знать о возможности отсроченного поражения печени при передозиров­ке парацетамола, которое может проявиться через 2—3 сут кажущегося клинического благополучия.

Очаговая неврологическая симптоматика, высо­кая лихорадка или отсутствие ожидаемого эффек­та от стандартной терапии должно направить кли­нициста на поиск других причин энцефалопатии.

У больных с более постепенным развитием пе­чёночной недостаточности (в течение нескольких недель), называемой различными авторами суб­фульминантной, подострой или поздней, редко наблюдается отёк головного мозга. Появляются асцит и признаки почечной недостаточности; про­гноз в таких случаях хуже, чем при более быстром течении заболевания.

Частыми осложнениями ФПН являются инфек­ции, нарушения гемодинамики и отёк головного мозга. Эти осложнения, а также печёночная энце­фалопатия будут рассмотрены ниже.

Поздняя печёночная недостаточность. О поздней печёночной недостаточности говорят в тех случа­ях, когда энцефалопатия развивается через 8 нед и более, но не позднее 24 нед от момента появления первых симптомов болезни при отсутствии пред­шествующего заболевания печени. В большинстве случаев причину выявить не удаётся [30]. К тош­ноте, слабости и дискомфорту в области живота присоединяются асцит, энцефалопатия и пораже­ние почек. Выживаемость без трансплантации пе­чени составляет около 20%. После транспланта­ции печени выживаемость к концу первого года достигает 55% [30].

ОТЛИЧИЕ ОТ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Основное внимание следует обратить на нали­чие заболевания печени в анамнезе, длительность симптомов, выраженной спленомегалии и сосуди­стых звёздочек на коже, плотной печени при паль­пации (табл. 8-2). Диагностика затруднена у алко­голиков, у которых приём значительного количе­ства алкоголя обусловливает развитие острого гепатита на фоне хронического поражения пече­ни. В таких случаях печень обычно значительно увеличена. Потенциальная обратимость острого алкогольного гепатита предопределяет большую эффективность консервативной терапии у этих больных по сравнению с больными в терминаль­ной стадии обычного цирроза печени другой эти­ологии, когда печень не способна регенерировать.

Таблица 8-2. ФПН: отличия острой ФПН от печё­ночной недостаточности, развивающейся при хро­нических заболеваниях печени

Острая ФПН

ФПН при обост­рении хроничес­кого заболевания печения

Анамнез

Короткий

Длительный

Питание больного

Хорошее

Снижено

Размеры печени

±

+ Плотная

Размеры селезёнки

±

+

Сосудистые звёздочки

0

++

Исследования (табл. 8-3)

Исследование крови позволяет выявить состоя­ния, требующие неотложной коррекции, оценить функцию почек и печени, установить причины ФПН, уточнить показания к трансплантации пе­чени и определить прогноз.

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Основная роль в оценке тяжести состояния боль­ного и течения заболевания принадлежит протром­биновому времени (наряду с уточнением стадии энцефалопатии). Определи ют также уровень гемог­лобина и количество лейкоцитов. Уменьшение количества тромбоцитов может свидетельствовать о развитии ДВС-синдрома.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Помимо рутинного определения уровня били­рубина, альбумина, активности трансаминаз, ще­лочной фосфатазы (ЩФ) и амилазы, исследуют также уровень глюкозы, мочевины, электролитов и креатинина в сыворотке. Уровень билирубина в сыворотке является важным прогностическим фак­тором в случаях, когда ФПН не обусловлена при­ёмом парацетамола. Обычно в начале заболевания концентрация альбумина сохраняется в пределах нормы, однако в дальнейшем снижение уровня альбумина является плохим прогностическим при­знаком. Активность трансаминаз не имеет суще­ственного прогностического значения. При ухуд­шении состояния больного уровень трансаминаз снижается. Исследование газового состава крови имеет важное значение для оценки прогноза при парацетамоловой ФПН.

ВИРУСНЫЕ МАРКЁРЫ

Острый гепатит А диагностируют по наличию в сыворотке специфических IgM-антител. Опреде­ляют HBsAg в сыворотке, однако для точной диаг­ностики гепатита В необходимо исследовать сыворотку на IgM-антитела к HBeAg. HBsAg может быстро элиминироваться из организма ещё до вы­работки HBs-антител. ДНК HBV в сыворотке обыч­но не выявляется. Быстрая элиминация вируса является благоприятным прогностическим призна­ком, так как она свидетельствует о хорошем им­мунном ответе на HBV. У больных с маркёрами HBV следует исследовать сыворотку на наличие антител к HDV . Вирусологическое исследование включает также определение антител к HCV, хотя вероятность их выявления в такие ранние сроки мала (см. главу 16).

Таблица 8-3. Исследования, проводимые при ост­рой печёночно-клеточной недостаточности

Гематологические

Уровень гемоглобина, количество тромбоцитов, лейко­цитов, протромбиновый индекс, группа крови

Биохимические

Уровень глюкозы (срочное исследование), сывороточ­ного билирубина, АсАТ, альбумина, глобулина, им­муноглобулинов.

Уровень мочевины, натрия, калия, бикарбонатов, хло­ридов, кальция, фосфатов, ЩФ в сыворотке

Активность амилазы сыворотки

Сыворотку в количестве 8 мл сохраняют для последую­щих исследований

Микробиологические, вирусологические

HBsAg и lgM-антитела к сердцевинному антигену

IgM-антитела к HAV

Антитела к HCV

Сывороточные антитела к вирусу дельта

Посев крови на выявление аэробных и анаэробных бак­терий

Исследование мокроты, мочи, кала (культуральное и микроскопическое).

Сыворотку сохраняют для вирусологических исследова­ний

Другие обязательные исследования

Электроэнцефалография, электрокардиография, рентге­нография грудной клетки, контроль за введённой и выделенной жидкостью, исследование газового состава крови.

Дополнительные исследования (их проведение не всегда обязательно)

Концентрация алкоголя или других лекарственных пре­паратов в крови Содержание электролитов в моче Уровень продуктов деградации фибрина Сканирование печени

ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАФИЯ

Электроэнцефалография используется для оцен­ки клинического состояния и определения прогно­за (рис. 8-1). Выбор метода лечения, в частности трансплантации печени, не зависит от характера электроэнцефалограммы (ЭЭГ). При расхождении

Рис. 8-1. Динамика ЭЭГ при печёночной недостаточности. Прогрессирование от точки А до точки D характеризуется по­вышением амплитуды волн, уменьшени­ем их частоты и углублением сопорозно­го состояния. В точке D появляются трёх­фазные волны; прерывистая линия показывает тот предел, после которого выздоровление невозможно. От точки Е к точке F амплитуда уменьшается с не­значительным изменением частоты волн, и в точке F полностью отсутствует актив­ность головного мозга [49].

клинических и лабораторных данных может пона­добиться повторное исследование.

Недавно было показано, что у некоторых больных обнаруживается эпилептиформная активность, не проявляющаяся клинически, так как больные обездвижены и находятся на искусственной вентиляции лёгких. Наличие судорожной активности требует лечения и делает необходимым мониторинг ЭЭГ [94 J .

СКАНИРОВАНИЕ И БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ

Компьютерная томография (КТ) печени выяв­ляет уменьшение её размеров. Некоторые клини­цисты рассматривают показания к трансплантации печени исходя из степени уменьшения её разме­ров по данным КТ, проведённой в момент нали­чия донорского органа [88], однако корреляция размеров печени с выживаемостью невысокая [52]. Большинство врачей в своих действиях руковод­ствуются лишь клиническими и лабораторными данными, так как для выполнения КТ больного необходимо транспортировать из палаты интенсив­ной терапии в рентгенологическое отделение и обратно, что затруднено в связи с тяжестью его состояния и наличием в большинстве случаев отё­ка головного мозга.

КТ головы не выявляет начальных признаков отёка головного мозга; транспортировка больного в рентгенологическое отделение может ухудшить его состояние.

Гистологическое исследование печени играет важную роль в решении вопроса о проведении трансплантации, показанием к которой является обнаружение субмассивных некрозов, захватыва­ющих более^50% печёночной ткани [88]. Отмеча­ется неравномерность в поражении различных уча­стков печени, что затрудняет прогностическую оценку [40]. Большинство специалистов старают­ся не выполнять биопсию печени на поздних ста­диях ФПН.

Осложнения

ПЕЧЁНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Неврологическими осложнениями ФПН явля­ются печёночная энцефалопатия и отёк головного мозга с повышением внутричерепного давления. Клинические проявления этих синдромов имеют много общего (рис. 8-2). На ранних стадиях энце­фалопатия обычно не сопровождается повышени­ем внутричерепного давления. Переход сопора в глубокую кому и появление децеребрационной ригидности (III—IV стадия энцефалопатии) указы­вают на высокий риск возникновения у больного отёка головного мозга.

Патогенез печёночной энцефалопатии сложен (см. главу 7). Ключевым звеном является неспо­собность печени удалять токсичные, в основном азотсодержащие, вещества из сосудистого русла. В противоположность коме при циррозе печени роль портосистемного шунтирования в развитии энцефалопатии невелика. Повышается уровень аммиака в крови (и, по-видимому, аминов), но это повышение не коррелирует с глубиной комы и прогнозом. Для выбора тактики лечения эти пока­затели не играют существенной роли.

Энцефалопатия часто развивается внезапно и может предшествовать желтухе. Проявления энце­фалопатии (возбуждение, изменения личности, бред и беспокойство) отличаются от неврологи­ческих симптомов у больных с хроническими за­болеваниями печени. Могут отмечаться асоциаль­ное поведение или нарушения характерологичес­ких особенностей. Ночные кошмары, головная боль и головокружение относятся к неспецифическим начальным симптомам. Появление делириозного, маниакального состояния и судорожного синдро­ма указывает на стимуляцию ретикулярной систе­мы. Периоды спутанного сознания часто сочета­ются с неадекватным поведением. Для делирия характерно беспокойство. Издаваемые больным пронзительные крики могут быть спонтанными или спровоцированными незначительными стимулами. Поведение часто буйное. «Хлопающий» тремор может носить временный характер и остаться не­замеченным. Отмечается печёночный запах изо рта.

Прогноз при 1 и II стадиях энцефалопатии ( при спутанном сознании или сопоре) благоприятный. При 111 и IV стадиях прогноз значительно хуже.

ОТЁК ГОЛОВНОГО МОЗГА (ВНУТРИЧЕРЕПНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ)

ФПН-сопровождается отёком головного мозга, который может приводить к повышению внутриче­репного давления. При I и II стадиях энцефалопа­тии это осложнение встречается редко, а в IV ста­дии разивается у большинства больных. Повыше­ние внутричерепного давления может привести к вклинению ствола головного мозга (рис. 8-3), ко­торое является наиболее частой причиной смерти (в 81% случаев) [28]. Отёк мозга может быть гене­рализованным или локальным в зависимости от содержания воды. Патогенез отёка сложен [34]. Ведущими считаются два механизма: сосудистый и цитотоксический. Сосудистый механизм обус­ловлен нарушением гематоэнцефалического барь­ера с выходом плазмы в спинномозговую жидкость. В основе цитотоксического механизма лежат кле­точные изменения, приводящие к переходу воды в клетки головного мозга по осмотическому гради­енту. Результаты экспериментальных исследований

Рис. 8-2. Нарушение функции головного мозга при ФПН. Предполагаемая связь между метаболической энцефалопа­тией, повышением внутричерепного давления и изменени­ями мозгового кровотока при прогрессировании печёноч­ной недостаточности. (Воспроизведено с разрешения авто­ров [34]).

Рис. 8-3. Отёк головного мозга у больного, умершего от печёночной комы. Следует обратить внимание на вдавле­ние мозжечка. См. также цветную иллюстрацию на с. 770.

свидетельствуют о большей роли цитотоксическо­го механизма [74].

Мозговой кровоток зависит от соотношения дав­ления в сонных артериях и внутримозгового давле­ния. У большинства больных в IV стадии энцефа­лопатии кровоток неадекватен, что вызывает гипок­сию головного мозга [92] и может провоцировать развитие его отёка. Моделирование острой печё­ночной недостаточности в эксперименте на живот­ных выявило нарушение ауторегуляции мозгового кровотока (в норме обеспечивающей поддержание кровотока, несмотря на снижение системного артериального давления) [55], что свидетельствует об особенно высокой опасности системной артери­альной гипотензии у больных с ФПН.

Повышение внутричерепного давления можно заподозрить при наличии систолической артери­альной гипертензии (постоянной или преходящей) и повышения мышечного тонуса с миоклонусом, приводящим к разгибанию и гиперпронации вер­хних конечностей и разгибанию ног (децеребрационная ригидность). Могут нарушиться коорди­нированные движения глазных яблок с развитием косоглазия. При отсутствии эффекта от терапии эти симптомы прогрессируют, приводя к потере зрачковых рефлексов и остановке дыхания вслед­ствие вклинения ствола головного мозга.

КОАГУЛОПАТИЯ

В печени образуются все факторы свёртывания (за исключением фактора VIII), ингибиторы свёр­тывания и белки фибринолитической системы (см. главу 4). Она участвует также в выведении активи­рованных факторов свёртывания. Коагулопатия при ФПН имеет сложный генез и обусловлена не только дефицитом факторов свёртывания, но и повыше­нием фибринолитической активности, наиболее вероятной причиной которой является внутрисо­судистое свёртывание [72]. Количество тромбоци­тов может снижаться вследствие усиленного их потребления или пониженного образования. Фун­кция тромбоцитов при ФПН также нарушена.

Возникающая коагулопатия предрасполагает к кровотечению, которое может быть спонтанным и возникает из слизистых оболочек; может наблю­даться кровотечение в желудочно-кишечный тракт или кровоизлияние в вещество головного мозга, что является частой причиной смерти.

Для оценки состояния системы свёртывания крови наиболее широко используется исследова­ние протромбинового времени. Оно позволяет оп­ределить прогноз и является одним из критериев при решении вопроса о необходимости трансплан­тации печени (см. табл. 8-5) [66].

ГИПОГЛИКЕМИЯ, ГИПОКАЛИЕМИЯ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Гипогликемия встречается у 40% больных с ФПН [62]. Она может быть стойкой и не поддаваться коррекции. Характерен высокий уровень инсули­на в плазме, что объясняется уменьшением его захвата печенью; в поражённой печени снижен также глюконеогенез. Гипогликемия может при­водить к быстрому ухудшению неврологического статуса и смерти больных и является состоянием, которое может хорошо корригироваться путем про­ведения соответствующей терапии.

Часто встречается гипокалиемия, патогенез ко­торой частично можно объяснить усиленным вы­ведением калия с мочой с неадекватным воспол­нением его потерь, а также введением больным в качестве энергетического субстрата больших доз глюкозы. Уровень натрия в сыворотке снижен, особенно значительно в терминальной стадии ФПН. К другим электролитным изменениям, встречающимся при ФПН, относятся гипофосфа­темия, гипокальциемия и гипомагниемия.

Часто встречаются изменения кислотно-основ­ного равновесия. Причиной респираторного алка­лоза является усиленное дыхание, связанное с пря­мой стимуляцией дыхательного центра неизвест­ными токсичными веществами. Респираторный ацидоз может быть обусловлен повышением внут­ричерепного давления и подавлением дыхательной деятельности, а также лёгочными осложнениями. Приблизительно у половины больных в III стадии комы развивается лактацидоз. Он связан с недо­статочным кровоснабжением тканей на фоне ар­териальной гипотензии и гипоксемии. Метаболи­ческий ацидоз наиболее часто встречается при ФПН, вызванной отравлением парацетамолом; снижение рН является при этом одним из критериев необхо­димости трансплантации печени (табл. 8-5).

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

У 90% больных с острой печёночной недоста­точностью и энцефалопатией III и более тяжёлой стадии развиваются инфекционные осложнения (рис. 8-4) [77]. У 25% больных отмечается сопут­ствующая бактериемия. Чаще всего поражаются органы дыхания. Высокая частота инфекционных осложнений может быть обусловлена снижением защитных сил организма, нарушением функции клеток Купффера и нейтрофилов, а также сниже­нием содержания в крови фибронектина, опсонинов и белков системы комплемента [46]. У боль­ных с острой печёночной недостаточностью, выз­ванной интоксикацией парацетамолом, снижено образование супероксида и перекиси водорода в нейтрофилах [17]. Снижение лёгочной вентиляции, подавление кашлевого рефлекса, наличие эндотрахеальных трубок, венозных и мочевых катетеров повышают риск развития инфекционных ослож­нений. Может развиться спонтанный бактериаль­ный перитонит [15].

Сепсис, инфекционные осложнения со стороны органов дыхания и мочевыделительной системы обычно развиваются в течение 3 сут после поступ­ления больного в клинику. В некоторых случаях не удаётся обнаружить источник инфекции, одна­ко бактериологическое исследование дистальных концов удаленных венозных катетеров может выя­вить их инфицированность. Типичные проявления сепсиса, например лихорадка и лейкоцитоз, могут отсутствовать (см. рис. 8-4). Более чем у двух тре­тей больных инфекционные осложнения вызыва­ют грамположительные микроорганизмы, обычно стафилококки, реже обнаруживают стрептококки и грамотрицательные бактерии. У трети больных развивается грибковая инфекция, которая остаёт­ся нераспознанной и представляет угрозу для жизни [78]. Инфекционные осложнения у таких больных имеют характерные клинические особенности (табл. 8-4).

Инфекционные осложнения очень часто приво­дят к ухудшению состояния и смерти больных.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

В связи со сниженным образованием мочевины в печени концентрация её в крови не служит адек­ватным критерием функции почек. Предпочтитель­но исследование содержания креатинина в сыво­ротке. Функциональная почечная недостаточность (гепаторенальный синдром) с острым канальцевым некрозом или без него развивается приблизитель­но у 55% больных [75]. Для неё характерны спаз­мы почечных сосудов и сниженная экскреция про­стагландинов почками [39]. Сепсис, эндотоксемия, кровотечения и артериальная гипотензия приво­дят к острому канальцевому некрозу.

НАРУШЕНИЯ ГЕМОДИНАМИКИ: СИСТЕМНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ

Печёночная недостаточность сопровождается артериальной гипотензией [84]. Она характеризу­ется низким периферическим сосудистым сопро­тивлением и повышением сердечного выброса, которые коррелируют со степенью поражения пе­чени. Причины гипотензии, помимо сепсиса и эндотоксемии, остаются неясными; возможно, имеют значение некоторые медиаторы, например простагландины и оксид азота. Скрытая тканевая гипоксия на уровне микроциркуляции приводит к развитию лактацидоза. Снижен захват кислорода тканями [9]. Циркуляторные изменения сочетаются с уменьшением церебрального кровотока и спаз­мом почечных сосудов. Инфузия N-ацетилцистеина улучшает доставку кислорода и захват его тка­нями; возможная роль в этом эффекте принадле­жит окиси азота [42].

На поздних стадиях встречаются различные на­рушения ритма сердца [9], связанные с электро­литными расстройствами, ацидозом, гипоксией и наличием катетеров в лёгочной артерии.

Подавление функции ствола головного мозга не­изменно приводит к недостаточности кровообра­щения.

Рис. 8-4. Клинические признаки бактериальных инфекций у 50 больных с острой печёночной недостаточностью, у ко­торых результаты бактериологического исследования были положительными. Повышение температуры тела и лейко­цитоз оказались ненадёжными диагностическими призна­ками бактериальной инфекции. (Воспроизведено с разре­шения авторов [77].)

Таблица 8-4. Признаки системной грибковой ин­фекции

Прогрессирование комы после кажущегося начального улучшения

Лихорадка, резистентная к лечению антибиотиками Наличие почечной недостаточности Значительный лейкоцитоз

ЛЁГОЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

К лёгочным осложнениям относятся аспирация желудочного содержимого или крови, ателектазы, респираторные инфекции и подавление дыхатель­ной функции вследствие сдавления ствола голов­ного мозга. Внутрилегочное артериовенозное шун­тирование усугубляет гипоксию. Может развиться отёк лёгких. Респираторный дистресс-синдром взрослых обычно не поддаётся терапии и приво­дит к смерти больных.

Рентгенография органов грудной клетки выяв­ляет отклонения от нормы более чем у половины больных [87]: коллапс доли лёгкого, диффузное усиление лёгочного рисунка, аспирационную пнев­монию и у четверти больных — некардиогенный отёк лёгких.

ОСТРЫЙ ПАНКРЕАТИТ

Острый геморрагический панкреатит и панкреонекроз часто наблюдаются у больных, умирающих от ФПН. Их трудно распознать у коматозного боль­ного, однако иногда они могут явиться причиной смерти. Необходим постоянный контроль амила­зы сыворотки, активность которой повышена у трети больных.

Причинами острого панкреатита при ФПН яв­ляются дуоденит, обнаруживаемый при фульми­нантном гепатите, кровоизлияние в поджелудоч­ную железу и окружающие её ткани, вирусы, тера­пия кортикостероидами и шок.

Прогноз

Выживаемость больных в III и IV стадиях энце­фалопатии составляет 20%, если им не выполнить трансплантацию печени. При I и II стадиях комы выживаемость достигает 65%. У выживших боль­ных цирроз печени не развивается.

Успешное внедрение в клиническую практику трансплантации печени при острой печёночной недостаточности оказало существенное влияние на прогноз и выживаемость этой группы больных. Важное значение при решении вопроса о тактике лечения приобретают лабораторные и клиничес­кие признаки, свидетельствующие о том, что са­мостоятельное восстановление функции печени маловероятно. Прогноз хуже у пожилых больных [73], хотя некоторые авторы относят к группе рис­ка также детей младше 10 лет [66]. Наличие сопут­ствующих заболеваний усугубляет прогноз.

Важное значение имеет установление этиологи­ческих факторов. В одном из исследований было показано, что выживаемость больных с ФПН, обус­ловленной интоксикацией галотаном, составляет 12,5% , в то время как при гепатите А она состави­ла 66%, при гепатите В — 38,9% , а при передозировке парацетамола — 50% [67].

При своевременном установлении причины эн­цефалопатии, например отравления седативными препаратами, прогноз благоприятен. После выве­дения препарата из организма состояние больного улучшается.

Неблагоприятными клиническими признаками являются небольшие размеры печени [51] и асцит. Особую угрозу представляют развитие децеребрационной ригидности с потерей окуловестибулярного рефлекса и дыхательной недостаточностью. У выживших больных иногда сохраняется остаточ­ное поражение ствола и коры головного мозга [65].

Протромбиновое время является лучшим при­знаком, позволяющим прогнозировать выживае­мость [66[. Угрожающим симптомом при коме яв­ляется снижение уровня фактора V ниже 15% [8]. При таком уровне выживаемость не превышает 10% независимо от причины ФПН, за исключением гепатита А и передозировки парацетамола, при которых прогноз лучше. Гипогликемия также яв­ляется плохим прогностическим признаком.

Показаний к биопсии печени немного, однако при необходимости она может быть выполнена путём пунктирования яремной вены. Прогности­ческими признаками являются распространённость некрозов гепатоцитов и сливающиеся внутридоль­ковые некрозы [22]. Гепатоциты в норме состав­ляют приблизительно 85% от общего объёма печё­ночной ткани. Если их количество уменьшается и составляет менее 35%, выживаемость существен­но снижается [93].

Проведён одно- и многофакторный анализ про­гностических признаков у 586 больных с острой печёночной недостаточностью, лечившихся меди­каментозно [66]. У больных с вирусным гепатитом и лекарственными поражениями печени небла­гоприятными прогностическими факторами оказа­лись три постоянных признака: этиология (гепатит ни А ни В или приём лекарств), возраст (младше 11 лет и старше 40 лет) и длительность желтухи до момента развития энцефалопатии (более 7 сут) и два динамических признака: уровень сывороточ­ного билирубина выше 18 мг% (300 мкмоль/л) и протромбиновое время более 50 с (табл. 8-5). При передозировке парацетамола выживаемость корре­лировала с рН артериальной крови, пиковым про­тромбиновым временем и уровнем сывороточного креатинина.

Эти прогностические признаки включают кли­нические и лабораторные показатели, исследова­ние которых можно провести довольно быстро. Они оценивались другими исследователями [26, 58, 71] и являются тем эталоном, с которым со­поставляются остальные прогностические схемы [53]. Концентрация несвязанного белка Gc (ак­тиновое детоксицирующее вещество) в плазме яв­ляется ценным прогностическим фактором [58], однако он недоступен для широкого клиническо­го применения. Другие авторы оценивали комп­лекс критериев, основанный на лабораторных и клинических показателях, однако эти данные ис­следовались только у больных с фульминантным гепатитом В и гепатитом ни А ни В [86]. В неко­торых центрах оценивали степень некроза гепа­тоцитов при гистологическом исследовании пе­чени или уменьшение её размеров по данным КТ [88]. Показано, что результаты биопсии влияют на диагноз в 17% случаев [26], однако на сегод­няшний день не существует определённого мне­ния относительно ценности указанных методов. Биопсия печени является небезопасной процеду­рой, что ограничивает её широкое клиническое применение.

Причинами смерти больных с ФПН являются кровотечение, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, отёк головного мозга, почечная недостаточность, инфекционные осложнения, ги­погликемия и панкреатит.

Выживаемость зависит от способности печени к регенерации, которую предсказать невозможно. Показана роль гуморальных факторов (идентифи­цирован фактор роста гепатоцитов) в регуляции этой способности. Уровень фактора роста гепато­цитов в крови больных с ФПН повышен, однако он не является надёжным прогностическим при­знаком.

Ни один показатель не позволяет с абсолютной точностью прогнозировать исход ФПН. Рассчитан­ная по прогностическим признакам низкая выжи­ваемость, например 20%, имеет важное клиничес­кое значение при определении показаний к транс­плантации печени, которая позволяет повысить выживаемость до 60-80%.

Лечение [13]

За последние годы выживаемость больных с фуль­минантным гепатитом, находящихся в глубокой коме, увеличилась благодаря значительному вни­манию к деталям интенсивной терапии этого со­стояния и более глубокому пониманию наиболее важных функций, утрачиваемых при повреждении печёночных клеток. К счастью, больных фульми­нантным гепатитом немного; их лечение следует проводить в специализированных центрах, имею­щих отделения трансплантации печени. При слож­ных нарушениях, возникающих при развитии по­лиорганной недостаточности, требуются тщатель­ное наблюдение и быстрое реагирование (табл. 8-6).

Приведённые ниже лечебные рекомендации дол­жны строго соблюдаться у больных в III—IV стадиях комы; при более лёгких формах их корректируют.

На сегодняшний день существует утверждённый комплекс мероприятий по уходу за больными, на­ходящимися в бессознательном состоянии. Боль­ного необходимо изолировать. Персонал обязан носить перчатки, халаты и маски и непременно должен быть вакцинирован против гепатита В. Стадию комы (см. главу 7) оценивают и регистри­руют ежечасно.

Ежедневно с помощью перкуссии определяют размеры печени и отмечают её нижний край на коже передней брюшной стенки. Результаты из­мерения размеров печени верифицируют с помо­щью прикроватного ультразвукового исследования.

Температуру тела, пульс и артериальное давле­ние измеряют по крайней мере каждый час, ещё более предпочтителен непрерывный контроль за этими показателями. Необходимы контроль за по­казателями водного баланса и регистрация введён­ной и выделенной жидкости в карте больного. В связи с частым развитием отёка лёгких необходи­мо не допускать перегрузки жидкостью.

Таблица 8-5. Показания к трансплантации печени при ФПН, принятые в клинике Королевского кол­леджа

Парацетамоловая ФПН рН<7,30 (независимо от стадии энцефалопатии) или

Протромбиновое время более 100 с и концентрация кре­атинина в сыворотке выше 300 мкмоль/л у больных в

III и IV стадии энцефалопатии

ФПН другой этиологии

Протромбиновое время более 100 с (независимо от ста­дии энцефалопатии) или

Любые три из нижеперечисленных критериев (незави­симо от стадии энцефалопатии):

Возраст младше 10 или старше 40 лет

Этиология: гепатит ни А ни В, галотановый гепатит, реакции идиосинкразии на лекарства

Длительность желтухи до развития энцефалопатии бо­лее 7 сут

Протромбиновое время более 50 с

Уровень билирубина в сыворотке выше 300 мкмоль/л

Устанавливают назогастральный зонд. Для предот­вращения эрозий и кровотечения из желудочно-ки­шечного тракта назначают антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов или омепразол.

Для ранней диагностики почечной и дыхатель­ной недостаточности необходимо мониторирова­ние с использованием инвазивных методов, так как это позволяет своевременно принять превентив­ные меры. Устанавливают мочевой, центральный венозный и артериальный катетеры. Катетериза­цию сосудов производят после переливания фак­торов свёртывания, а при необходимости — транс­фузии тромбоцитной массы.

Гипогликемия развивается часто. При поступле­нии больного обязательно определяют концент­рацию глюкозы в крови. При снижении её ниже 3,5 ммоль/л (60 мг%) вводят 100 мл 50% раствора глюкозы. Постоянно вводят 5% или 10% раствор декстрозы; объём вводимой жидкости следует стро­го рассчитывать. Концентрацию глюкозы в крови определяют каждый час, при рецидиве гипоглике­мии дополнительно вводят 50% раствор глюкозы. При необходимости перевода больного в другое ле­чебное учреждение в процессе транспортировки следует вводить 20% раствор декстрозы.

Состояние дыхательной системы оценивают по­средством пульс-оксиметрии.

Таблица 8-6. Лечение острой печёночно-клеточной недостаточности в стадии комы

Синдром

Лечение

Портосистемная энцефалопатия

Безбелковая диета Фосфатные клизмы 2 раза в день Не вводить седативные препараты Лактулоза 30 мл

Отёк головного мозга Гипогликемия

Внутривенное введение маннитола

100 мл 50% раствора глюкозы при её концентрации в крови менее 60 мг%

До 3 л 10% раствора глюкозы в течение 24 ч Коррекция гипокалиемии Контроль уровня глюкозы каждый час

Гипокальциемия

10 мл 10% глюконата кальция внутривенно ежедневно

Почечная недостаточность

Гемофильтрация Диализ

Дыхательная недостаточность

Интубация (не трахеостомия) Искусственная вентиляция лёгких Ингаляции кислорода

Поддержание нормальных показателей газового состава крови

Артериальная гипотензия

Дофамин

Инфекции

Частое бактериологическое исследование (посевы ) Профилактическое использование антибиотиков

Кровотечение

Циметидин или ранитидин внутривенно

Трансфузии свежезамороженной плазмы и тромбоцитной массы

Осуществляют ингаляции кислорода через мас­ку. Для профилактики аспирационных осложне­ний у коматозного больного производится эндотрахеальная интубация. В случае дыхательной не­достаточности, проявляющейся подъёмом Рсо 2 в артериальной крови (более 6,5 кПа) или снижени­ем Ро 2 (менее 10 кПа), прибегают к искусственной вентиляции лёгких.

Для предотвращения септических осложнений ежедневно производят культуральное исследование мокроты и мочи. Регулярно осматривают веноз­ные и артериальные катетеры: при наличии лихо­радки и локальных признаков инфекции катетеры заменяют. В остальных случаях целесообразна за­мена катетеров каждые 3—5 сут. Кончик катетера отправляют на бактериологическое исследование.

Лечить артериальную гипотензию чрезвычайно трудно, а в ряде случаев невозможно. Когда не удаётся повысить артериальное давление инфузи­ями солевых растворов или альбумина, вводят до­фамин. При чрезвычайно низком периферическом сосудистом сопротивлении применяют сочетание дофамина с норадреналином или адреналином.

При развитии почечной недостаточности особен­но необходим контроль водного баланса. Введение дофамина может замедлить развитие почечной недостаточности или нормализовать функцию по­чек. При повышении содержания сывороточного креатинина более 400 мкмоль/л (4,5 мг%) показа­но проведение гемодиализа или, предпочтитель­нее, артериовенозной гемофильтрации [19] для устранения перегрузки жидкостью, ацидоза и ги­перкалиемии.

При коагулопатии прибегают к внутривенному введению витамина К. В случае кровотечения или при проведении инвазивных процедур (например, установка артериального катетера или датчика экстрадурального давления) вводят свежезаморожен­ную плазму и тромбоцитную массу.

При печёночной энцефалопатии назначают безбел­ковую диету и фосфатные клизмы (см. главу 7). Через назогастральный зонд вводят лактулозу в начальной дозе 15—30 мл, достаточной для слаби­тельного эффекта и дефекации 2 раза в сутки. Проводят лечение сепсиса, электролитных рас­стройств и геморрагического синдрома, которые усугубляют тяжесть заболевания. По возможности избегают применения седативных препаратов. При наличии абсолютных показаний к их применению (при агрессивном поведении больного) можно на­значить небольшие дозы бензодиазепинов корот­кого действия (например, мидазолам). Неомицин не назначают в связи с его нефротоксичностью. Антибиотики, назначаемые для профилактики и лечения инфекционных осложнений, дают хоро­ший терапевтический эффект при энцефалопатии. Флумаземил — антагонист бензодиазепиновых ре­цепторов — может приводить к кратковременно­му, но вполне определённому улучшению прибли­зительно у 70% больных с печёночной энцефало­патией [3,38]. В настоящее время он официально не включён в список препаратов, используемых при лечении энцефалопатии.

Отёк головного мозга является частой причиной смерти. В специализированных отделениях про­водят контроль за внутричерепным давлением по­средством экстрадуральных датчиков [12, 47, 60], что позволяет выявлять субклинические эпизоды внутричерепной гипертензии. Предотвращение отёка головного мозга может продлить жизнь боль­ных, увеличивая их шансы на выживание после трансплантации печени [47]. Приблизительно у 4% больных установка датчика внутричерепного дав­ления осложняется внутримозговым кровоизлия­нием и сепсисом с летальным исходом у 1% [12]. Тип выбираемого датчика зависит от опыта, на­копленного в лечебном учреждении. Противопо­казанием к его установлению в связи с опаснос­тью кровотечения является тромбоцитопения ме­нее 50-10'Ул [47]. Если повышение внутричерепного давления до 25-30 мм рт.ст, длится более 5 мин, вводят маннитол из расчёта 1 г на 1 кг массы тела (суммарная доза 100 г в виде 20% раствора внут­ривенно струйно). Проводят контроль за диуре­зом. У больных с почечной недостаточностью ман­нитол можно применять только в сочетании с уль­трафильтрацией во избежание гиперосмолярности и перегрузки жидкостью.

Важно приподнять верхнюю часть туловища и голову больного на 20—30°, так как это снижает внутричерепное давление. Дальнейший подъём больного может повысить внутричерепное давле­ние и снизить среднее артериальное давление [18]. Кортикостероидная терапия неэффективна, гипер­вентиляция даёт кратковременный эффект [27]. Некоторым больным при отсутствии эффекта от терапии маннитолом и гемофильтрации помогает инфузия тиопентал-натрия [36], однако в связи с возможными сердечно-сосудистыми осложнения­ми её следует проводить с тщательным контролем за внутричерепным давлением.

При невозможности такого контроля необходи­мо ориентироваться на симптомы внутричерепной гипертензии (см. выше) и при их появлении на­значить маннитол.

При наличии электроэнцефалографических при­знаков эпилептиформной активности с целью сни­жения потребности мозговой ткани в кислороде про­водят лечение диазепамом и/или фенитоином [94].

У 90% больных с ФПН развиваются инфекцион­ные осложнения [77]. Ретроспективное исследование показало значительное снижение частоты их воз­никновения у тех больных, которым проводилась избирательная профилактическая деконтаминация кишечника (неомицин, колистин и нистатин или норфлоксацин и нистатин) [81]. Особенно замет­ным это снижение было в отношении грамотри­цательных микроорганизмов. Рандомизированное контролируемое исследование показало, что изби­рательная парентеральная (цефуроксим) и энтеральная (колистин, тобрамицин, амфотерицин В) антибактериальная терапия, начатая при отсутствии признаков септической инфекции, наполовину снижает частоту её возникновения у больных со II стадией энцефалопатии (рис. 8-5) [76]. Большин­ство инфекционных осложнений при этом было

Рис. 8-5. Профилактика сепсиса при ФПН: сравнительные результаты исследования, проводившегося в клинике Ко­ролевского колледжа. Профилактическая парентеральная ан­тибиотикотерапия привела к снижению частоты инфекци­онных осложнений. Энтеральная деконтаминация допол­нительного снижения не вызвала. В обоих случаях перорально назначали амфотерицин В (противогрибковый препарат). (Результаты взяты из работ [76, 77, 79] с разре­шения доктора N. Rolando .)

обусловлено грамположительными микроорганиз­мами. Рандомизированное исследование, выполнен­ное в дальнейшем, не выявило преимуществ перо­ральной деконтаминации по сравнению с профи­лактической парентеральной антибиотикотерапией (цефтазидим, флуклоксациллин) [79]. Исследователи отметили появление резистентных штаммов, что связано, по-видимому, с применением цефалоспо­ринов третьего поколения. Таким образом, резуль­таты исследований свидетельствуют о снижении ча­стоты инфекционных осложнений у больных с ФПН при проведении профилактической антибактериаль­ной терапии. Наилучшая комбинация антибакте­риальных препаратов зависит от распространённо­сти микроорганизмов, их типа и чувствительности к антибиотикам в каждом гепатологическом отде­лении. Необходим регулярный эпидемиологический контроль за отделением. При отсутствии профи­лактики приблизительно у 30% больных развива­ются грибковые инфекции [78]. Исследования по­казали, что при назначении амфотерицина В час­тота грибковой инфекции не превышает 5% (см. рис. 8-5) [79]. Системную грибковую инфекцию лечат амфотерицином В и флуцитозином.

N-ацетилцистеин, вначале утверждённый в каче­стве средства для интенсивной терапии (в первые 12—15 ч) при остром отравлении парацетамолом, улучшает кровоток, доставку кислорода и его усво­ение как в мозговой, так и в периферических тканях [42]. В контролированных исследованиях по­казано, что клинический эффект препарата при ФПН, вызванной отравлением парацетамолом, про­является при введении его в течение более чем 16 ч (суммарная доза 100 мг на 1 кг массы тела за пер­вые 16 ч инфузии) [48]. Препарат повышает выжи­ваемость, снижает риск развития отёка головного мозга, артериальной гипотензии и почечной недо­статочности. Хотя терапия М-ацетилцистеином при­водит к улучшению гемодинамических показателей при ФПН, вызванной другими причинами, для под­тверждения клинической эффективности препара­та необходимы дальнейшие исследования.

Рис. 8-6. Искусственная печень. Строение полой волокни­стой картриджной системы. Культура клеток на наружной стороне полупроницаемых капилляров, кровь или среда протекает через их просвет. (Воспроизведено с разрешения автора [85].)

Простагландины оказались эффективными при экспериментальной печёночной недостаточности, однако рандомизированные клинические исследо­вания не подтвердили их благоприятного действия у больных с ФПН [5, 83].

Кортикостероиды. Большие дозы кортикостеро­идов неэффективны при ФПН. Они могут вызы­вать негативные последствия, например инфекци­онные осложнения и эрозии желудка.

Искусственная печень

Цель применения искусственной печени — до­биться восстановления функции печени больного или выиграть время для трансплантации донорс­кой печени. Многие исследователи изучали воз­можности применения колонок или мембран, по­зволяющих выводить токсичные метаболиты. Ге­мосорбция, несмотря на многообещающее начало, в контролированных исследованиях оказалась не­эффективной [67]. Современные исследования проводят с использованием экстракорпоральных, созданных на клеточной основе методов детоксикации. Плазму или кровь пропускают через сеть тонких, проницаемых капиллярных трубок, поме­щённых в камеру, содержащую культуру гепато­цитов (рис. 8-6) [85]. Капиллярная мембрана про­ходима для компонентов плазмы с молекулярной массой приблизительно до 70 000 кДа; клетки и иммуноглобулины не проходят через мембрану. Ис­пользуются клетки печени человека и животных. Эффективность таких полубиологических методов детоксикации доказана в эксперименте. Предва­рительные результаты применения их у больных с ФПН показали снижение частоты энцефалопатии, содержания сывороточного аммиака и внутриче­репного давления, повышение мозгового кровото­ка [21] и увеличение протромбинового времени, повышение уровня фактора V и усиление выведе­ния галактозы [29]. Эта технология является мно­гообещающей, однако предстоит выяснить, мож­но ли с её помощью добиться восстановления фун­кции собственной печени или она останется лишь паллиативным методом, позволяющим выиграть время для трансплантации печени. Что касается трансплантации гепатоцитов, ещё предстоит пре­одолеть множество трудностей [20].

Трансплантация печени

Трансплантация печени показана в III и IV ста­диях комы, обусловленной ФПН. Выживаемость больных без трансплантации и обычно составляет менее 20%. После трансплантации выживаемость достигает 60—80%. Часто бывает трудно правиль­но установить показания к операции и оптималь­ные сроки её выполнения. Если трансплантация выполняется слишком рано, она может оказаться неоправданной и больной будет обречён на по­жизненную иммуносупрессивную терапию. Напро­тив, при позднем её проведении уменьшаются шансы на успех.

Показания [88, 96]

Отбор кандидатов на трансплантацию печени основывается на многих факторах, определяющих тяжесть состояния больного. К ним относятся воз­раст больного, этиология заболевания, время между развитием желтухи и энцефалопатии, протромби­новое время и уровень билирубина в сыворотке [66], уровень фактора V в сыворотке ниже 20% от нормы [8]. Точность предсказания летального ис­хода с учётом этих факторов составила 95%. Более низкая прогностическая значимость их (около 80%), показанная в последующем исследовании, не снижает роли этих факторов в оценке состояния больного с ФПН. Следует учитывать, что совместимую донорскую печень удаётся получить в среднем лишь через 2 сут [1,11]. Кроме того, хотя большинству выживших больных потребуется трансплантация печени, а состояние многих улучшится и исчезнет необходимость в её выпол­нении, тем не менее некоторые больные погибнут (табл. 8-7 и 8-8) или трансплантация окажется не­возможной. В связи с низкой прогностической значимостью (0,50) критериев для выявления боль­ных, которым не потребуется трансплантация пе­чени, было предложено вносить в лист ожидания трансплантации печени всех больных с ФПН и субфульминантной печёночной недостаточностью при поступлении [23,88] или при развитии III ста­дии энцефалопатии [71]. После получения донор­ской печени вопрос о необходимости трансплан­тации должен быть рассмотрен вновь.

Таблица 8-7. Трансплантация печени при ФПН (парижский опыт) |4]

Число больных

112

Количество умерших в ожидании трансплантации

18%

Число больных, подвергшихся трансплантации

92

Количество выживших

71%

Низкая прогностическая ценность упомянутых критериев диктует необходимость раннего сбора данных о больных (табл. 8-9) и перевода их в спе­циализированное отделение, где имеются возмож­ности для выполнения трансплантации печени. Особенно важен своевременный перевод в такое отделение детей до развития у них печёночной эн­цефалопатии [24].

Противопоказания

Абсолютными противопоказаниями к трансплан­тации печени являются активная инфекция, рес­пираторный дистресс-синдром взрослых при не­обходимости увеличить содержание кислорода во вдыхаемой смеси более 60%; фиксированные рас­ширенные зрачки на протяжении длительного вре­мени (1 ч и более), снижение церебрального пер­фузионного давления менее 40 мм рт.ст, в течение более 1 ч, повышение внутричерепного давления более 35 мм рт.ст, в течение более 1 ч [96]. Отно­сительными противопоказаниями являются необ­ходимость введения возрастающих доз сосудосу­живающих средств, инфекционные осложнения, требующие серьёзного лечения, и психические за­болевания в анамнезе [63].

Таблица 8-8. Трансплантация печени при ФПН разной этиологии (парижский опыт) [4]

Вирусный гепатит

Лекарственная ФПН

Болезнь Вильсона

Неустановленная причина

Число больных

53

20

4

33

Количество умерших в ожидании операции

21%

10%

25%

15%

Количество подверг­шихся трансплантации

42

18

3

28

Количество выживших

78%

78%

100%

53%

Таблица 8-9. Информация, которую необходимо иметь при переводе больного с ФПН в специали­зированное гепатологическое отделение

Данные о больном

Возможная причина печеночной недостаточности Факторы риска

Персдозировка препарата: время приёма, уровень в кро­ви, лечение Анамнез

Перенесенные хирургические вмешательства Наличие психических заболеваний Состояние сердечно-сосудистой системы Стадия энцефалопатии в момент поступления Оценка функции почек и наличие приизнаков сепсиса Кольца Кайзера—Флейшера Масса тела и рост

Исследования

Развёрнутый клинический анализ крови, включая ко­личество тромбоцитов

Протромбиновое время (продукты деградации фибри­ногена)

Уровень в сыворотке мочевины, натрия, калия, бикар­бонатов, креатинина, глюкозы, амилазы

Билирубин, трансаминазы, ЩФ, альбумин

Газовый состав крови, результаты оксиметрии

Диурез

Положительные результаты бактериологического иссле­дования

Серологические исследования (HBsAg; lgM-антитела к HAV и HBeAg)

Рентгенограмма грудной клетки

Центральное венозное давление

Лекарственная терапия; показатели водного обмена.

Результаты сканирования печени и головного мозга

Электроэнцефалография

Результаты

Технически трансплантацию печени при ФПН легче выполнить, чем при хронических заболева­ниях печени, так как отсутствуют коллатерали в системе воротной вены и спайки в брюшной по­лости. Нарушения свёртывающей системы крови можно корригировать трансфузиями препаратов плазмы и тромбоцитов.

Согласно опубликованным данным из разных стран, выживаемость после операции составляет 40—90% (табл. 8-10). Такие колебания результатов, по-видимому, объясняются разной тяжестью за­болевания в момент трансплантации печени, а так­же различиями в определении показаний к ней. Следует отметить, что выживаемость сравнимой группы больных с ФПН без проведения трансплан­тации составляет 20%. Довольно трудно в течение короткого времени получить донорскую печень, пюэтому иногда используют печень, не являющу­юся идеальной, например от донора с несовмес­тимой группой крови или имеющего стеатоз пече­ни. Это ухудшает результаты трансплантации [10 J .

Анализ влияния состояния больного перед транс­плантацией на исход ФПН показал, что выживае­мость при непарацетамоловой печёночной недоста­точности зависит от причины ФПН и уровня креа­тинина в сыворотке |23 j . Показатели тяжести заболевания в момент трансплантации (органная недостаточность III стадии по шкале АРАСНЕ III - Acute physiology and chronic health evaluation scoring system ) и уровень сывороточного креатинина по­зволяют довольно точно предсказать шансы на выживание. При ФПН, обусловленной парацета­молом, у выживших больных время между при­ёмом препарата и проведением трансплантации печени было значительно короче, чем у погибших больных (соответственно 4+1 и 6±1 сут). Уровень

Таблица 8-10. Трансплантация печени при ФПН

Медицинский центр

Литературный источник

Год

Количество операций

Выживаемость,

%

Бирмингем

Vickers и соавт. [90]

1988

16

56

Чикаго

Emond и соавт. 131]

1989

19

58

Лондон/Кембридж

Williams и O ' Grady [95]

1990

56

58

Париж

Devictor и соавт. [24]

1992

19

68

Сан-Франциско

Ascher и соавт. [1]

1993

35

92

Мадрид

Moreno Gonzalez и соавт. [61]

1994

35

47

Питтсбург

Dodson и соавт. [25]

1994

115

60

Париж

Bismuth и соавт. [10]

1995

116

68

билирубина в сыворотке и тяжесть состояния по шкале АРАСНЕ III коррелировали с выживаемос­тью [23].

При трансплантации печени больным с фуль­минантным гепатитом А, В и предполагаемым ге­патитом ни А ни В особенно хорошие результаты наблюдались у больных гепатитом В, так как забо­левание обычно не развивалось в донорской пече­ни. Трансплантацию выполняли также при фуль­минантном гепатите, развившемся у носителей ге­патита В после прекращения иммуносупрессивной терапии. У некоторых больных гепатитом ни А ни В через 5—8 сут после трансплантации развился острый фульминантный гепатит. Как в эксплантированной, так и в пересаженной печени были выявлены частицы, похожие на тогавирусы [32]. У 33% детей, которым была выполнена трансплан­тация по поводу фульминантного гепатита ни А ни В, развилась апластическая анемия [14].

Гетеротопическая трансплантация печени

При этой операции собственную печень остав­ляют на прежнем месте и либо помещают транс­плантат в верхний правый квадрант живота рядом с собственной печенью (гетеротопическая транс­плантация), либо часть собственной печени резе­цируют и замещают трансплантатом небольшой величины (ортотопическая трансплантация). Опе­рация имеет целью восстановление и регенерацию печени больного, функцию которой временно за­мещают с помощью трансплантата. При этом от­падает необходимость в длительной иммуносуп­рессивной терапии, что является одним из пре­имуществ этого метода. Опыт проведения такой операции невелик; выживаемость составляет при­близительно 60% [44].

Заключение

Трансплантацию печени нельзя считать совер­шенным и идеальным методом лечения ФПН, од­нако она даёт возможность выжить больным, ко­торые в противном случае непременно погибли бы. Особо следует отметить необходимость ранней гос­питализации больных в специализированное от­деление. В случае задержки больной может ока­заться нетранспортабельным. Существуют значи­тельные трудности при отборе больных для трансплантации печени. У части больных, несом­ненно, может быть выполнена трансплантация; некоторым она не показана. Не разработаны кри­терии, позволяющие определить шансы на успех при консервативной терапии. Решение о проведе­нии трансплантации печени, принятое при поступ­лении больного, впоследствии может быть пере­смотрено |23|.

Для изучения результатов применения искусст­венной печени и гетеротопической транспланта­ции печени и роли этих методов при лечении ФПН необходимы дальнейшие исследования.

. продажа авто б у - .