Глава 7. ПЕЧЁНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Печёночная энцефалопатия представляет собой обратимое нейропсихическое расстройство, ос­ложняющее течение болезней печени. Патогенез до конца не ясен. В исследованиях показана дис­функция нескольких нейромедиаторных систем. При печёночной энцефалопатии наблюдается сложный комплекс нарушений, ни одно из кото­рых не обеспечивает исчерпывающего объясне­ния. В результате нарушения печёночного кли­ренса или периферического метаболизма у боль­ных циррозом печени повышается уровень аммиака, нейротрансмиттеров и их предшествен­ников, которые воздействуют на головной мозг.

Печёночная энцефалопатия может наблюдаться при ряде синдромов (табл. 7-1). Так, при фульми­нантной печёночной недостаточности (ФПН) эн­цефалопатия сочетается с признаками фактической гепатэктомии (см. главу 8). Энцефалопатия при цир­розе печени частично обусловлена портосистемным шунтированием, важную роль играют печёночно-клеточная (паренхиматозная) недостаточность и раз­личные провоцирующие факторы. Хронические нейропсихические нарушения наблюдаются у боль­ных с наличием портосистемного шунтирования, при этом могут развиться необратимое изменения головного мозга. В таких случаях печёночно-клеточная недостаточность выражена относительно мало.

Различные симптомы печёночной энцефалопа­тии,вероятно, отражают количество и тип образу­ющихся «токсических» метаболитов и трансмит­теров. Кома при острой печёночной недостаточ­ности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отёком мозга; заторможенность и сонливость, характерные для хронической энце­фалопатии, могут сопровождаться повреждением астроцитов.

История вопроса

Влияние печени на психическую деятельность было известно с древнейших времён. Около 2000 г. до н.э. вавилоняне считали печень источником способностей к предсказанию и ясновидению и использовали название этого органа как слово, обозначающее «душу» или «настроение». В древ­некитайской медицине ( Neiching , 1000 лет до н.э.) печень рассматривалась как хранилище крови и вместилище души. В 460-370 гг. до н.э. Гиппок­рат описал больного гепатитом, который «лаял, как собака, не мог остановиться и говорил вещи, ко­торые невозможно было понять».

Таблица 7-1. Факторы, влияющие на развитие печёночной энцефалопатии

Тип энцефалопатии

Выживаемость, %

Этиологические факторы

Острая печёночная недостаточность

20*

Вирусный гепатит

Алкогольный гепатит

Реакция на введение и передозировку

лекарственных препаратов

Цирроз печени и факторы, усугубляющие его течение

70-80

Форсированный диурез

Кровотечение

Парацентез

Понос и рвота

Хирургические вмешательства

Алкогольные эксцессы

Седативные препараты

Инфекции

Запор

Хроническая портосистемная энцефалопатия

100

Портосистемное шунтирование

Потребление пищевых белков

Кишечные бактерии

* Без трансплантации.

Отец современной гепатологии Frerichs так опи­сывал конечные психические изменения у боль­ных с поражением печени [23]: «Я наблюдал слу­чаи, когда у лиц, длительное время страдавших циррозом печени, неожиданно появлялся ряд бо­лезненных симптомов, нехарактерных для этого заболевания. Они впадали в бессознательное со­стояние, затем у них развивался шумный делирий, который переходил в глубокую кому, и в этом со­стоянии они умирали».

В настоящее время установлено, что нейропсихические нарушения такого типа могут осложнять любую болезнь печени и обусловливать развитие комы и смерть больного.

Клиническая картина [1, 19, 65]

При печёночной энцефалопатии поражаются все отделы головного мозга, поэтому клиническая кар­тина представляет собой комплекс различных син­дромов. Она включает неврологические и психи­ческие нарушения. Характерной особенностью пе­чёночной энцефалопатии является изменчивость клинической картины у различных больных. Ди­агностировать энцефалопатию легко, например у поступающего в стационар с желудочно-кишечным кровотечением или сепсисом больного циррозом печени, при обследовании которого выявляют спу­танность сознания и «хлопающий» тремор. Если анамнез неизвестен и нет явных факторов, спо­собствующих ухудшению течения заболевания, врач может не распознать начало печёночной эн­цефалопатии, если не придаст должного значения малозаметным проявлениям синдрома. Большое значение при этом могут иметь данные, получен­ные от членов семьи, заметивших изменение со­стояния больного.

Осматривая больных циррозом печени с нейропсихическими нарушениями, особенно в тех слу­чаях, если они появились внезапно, врач должен учитывать возможность развития неврологических симптомов у редких больных с внутричерепным кровотечением, травмой, инфекцией, опухолью головного мозга, а также при поражении головно­го мозга в результате приёма лекарственных пре­паратов или других метаболических нарушений.

Клинические признаки и данные обследования у больных с печёночной энцефалопатией различа­ются между собой, особенно при длительном те­чении хронического заболевания. Клиническая картина зависит от характера и тяжести факторов, вызвавших ухудшение состояния, и от этиологии заболевания. У детей может развиться крайне ост­рая реакция, часто сопровождающаяся психомо­торным возбуждением.

В клинической картине, характерной для печё­ночной энцефалопатии, для удобства описания можно выделить расстройства сознания, личнос­ти, интеллекта и речи.

Для печёночной энцефалопатии характерно на­рушение сознания с расстройством сна. Сонливость у больных появляется рано, в дальнейшем разви­вается инверсия нормального ритма сна и бодр­ствования. К ранним признакам расстройства со­знания относятся уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, заторможен­ность и апатия, краткость ответов. Дальнейшее ухудшение состояния ведёт к тому, что больной реагирует только на интенсивные стимулы. Кома вначале напоминает нормальный сон, однако по мере её утяжеления больной полностью перестает реагировать на внешние раздражители. Эти нару­шения могут быть приостановлены на любом уров­не. Быстрое изменение уровня сознания сопровож­дается развитием делирия.

Изменения личности наиболее заметны у боль­ных с хроническими заболеваниями печени. Они включают ребячливость, раздражительность, поте­рю интереса к семье. Подобные изменения лич­ности могут обнаруживаться даже у больных в со­стоянии ремиссии, что предполагает вовлечение в патологический процесс лобных долей головного мозга. Эти больные, как правило, коммуникабель­ные, любезные люди с облегчёнными социальны­ми контактами. У них часто наблюдаются игривое настроение, эйфория.

Расстройства интеллекта варьируют по степе­ни тяжести от лёгкого нарушения организации этого психического процесса до выраженного, со­провождающегося спутанностью сознания. Изоли­рованные расстройства возникают на фоне ясного сознания и связаны с нарушением оптико-про­странственной деятельности*. Наиболее легко они выявляются в виде конструктивной апраксии, выражающейся в неспособности больных скопиро­вать простой узор из кубиков или спичек (рис. 7-1). Для оценки прогрессирования заболевания мож­но последовательно обследовать больных при по­мощи теста Рейтана на соединение чисел (рис. 7-2) [17]. Расстройства письма проявляются в виде на­рушений начертания букв, поэтому ежедневные

* Оптико-пространственная деятельность — пространственная функция с задействованием зрительного образа. Включает в себя гностический (узнавание пространственной фигуры или стимула) и конструктивный (воспроизведение фигуры) ком­поненты. — Примеч. пер.

Рис. 7-1. У больных с хронической портосистемной энцефалопатией очаговые расстройства выявляют на фоне ясного сознания при минимальном нарушении интеллекта и при отсутствии выражен­ного тремора или нарушения зрения (вверху). Конструктивная апраксия. На­рушения письма (внизу): «Привет, доро­гой. Как ты? Я надеюсь, лучше. И у меня то же самое» [19].

Рис. 7-2. Тест Рейтана на соединение чисел.

записи больного хорошо отражают развитие забо­левания (см. рис. 7-1). Нарушение распознавания объектов, сходных по размеру, форме, функции и положению в пространстве, в дальнейшем ведёт к таким расстройствам, как мочеиспускание и де­фекация в неподходящих местах. Несмотря на та­кие нарушения поведения, у больных часто сохра­няется критика.

Речьу больных становится замедленной, невнят­ной, а голос —монотонным. В глубоком сопоре становится заметна дисфазия, которая всегда со­четается с персеверациями.

У некоторых больных наблюдается печёночный запах изо рта. Этот кислый каловый запах при дыхании обусловлен меркаптанами — летучими веществами, которые в норме образуются в кале бактериями. Если меркаптаны не удаляются через печень, они экскретируются лёгкими и появляют­ся в выдыхаемом воздухе. Печёночный запах не связан со степенью или длительностью энцефало­патии, его отсутствие не позволяет исключить пе­чёночную энцефалопатию.

Наиболее характерным неврологическим при­знаком при печёночной энцефалопатии является «хлопающий» тремор (астериксис). Он связан с нарушением поступления афферентных импуль­сов от суставов и других частей опорно-двигатель­ной системы в ретикулярную формацию ствола мозга, что приводит к неспособности удерживать позу. «Хлопающий» тремор демонстрируют на вы­тянутых руках с расставленными пальцами или при максимальном разгибании кисти больного с фиксированным предплечьем (рис. 7-3). При этом наблюдаются быстрые сгибательно-разгибательные движении к пястно-фаланговых и лучезапяс­тном суставах, часто сопровождаемые латераль­ными движениями пальцев. Иногда гиперкинез захватывает всю руку, шею, челюсть, высунутый язык, втянутый рот и плотно сомкнутые веки, появляется атаксия при ходьбе. Тремор наиболее выражен во время поддержания постоянной позы, менее заметен при движении и отсутствует во время отдыха. Обычно он двусторонний, но не синхронный: тремор может быть более выражен на одной стороне тела, чем на другой. Его можно оценить при осторожном поднятии конечности или при пожимании больным руки врача. Во время комы тремор исчезает. «Хлопающий» тремор не­специфичен для печёночной прекомы. Его наблю­дают при уремии, дыхательной и тяжёлой сердеч­ной недостаточности.

Глубокие сухожильные рефлексы обычно повы­шены. На некоторых стадиях печёночной энцефа­лопатии повышен мышечный тонус, причём мы­шечная ригидность часто сопровождается длитель­ным клонусом стоп. Во время комы больные становятся вялыми, рефлексы исчезают.

Сгибательные подошвенные рефлексы в глубо­ком сопоре или коме переходят в разгибательные. В терминальном состоянии могут наблюдаться ги­первентиляция и гипертермия. О диффузном ха­рактере церебральных нарушений при печёночной энцефалопатии также свидетельствуют чрезмерный аппетит больных, мышечные подёргивания, хвата­тельный и сосательный рефлексы. Расстройства зрения включают обратимую корковую слепоту [39].

Состояние больных нестабильное, за ними необ­ходимо усиленное наблюдение. Клиническая клас­сификация может быть использована как часть кли­нического описания нейропсихических нарушений:

I стадия. Спутанность сознания. Нарушения наст­роения или поведения. Психометрические дефекты.

II стадия. Сонливость. Неадекватное поведение.

III стадия. Ступор, однако больной может гово­рить и выполнять простые команды. Дизартрия. Выраженная спутанность сознания.

IV стадия. Кома. Контакт с больным невозмо­жен.

Лабораторные и инструментальные исследования

Исследование спинномозговой жидкости

Давление спинномозговой жидкости нормальное, прозрачность её не нарушена. У больных в печё­ночной коме можно обнаружить увеличение кон­центрации белка, но количество клеток не изме­нено. В некоторых случаях наблюдается повыше­ние уровня глутаминовой кислоты и глутамина.

Электроэнцефалография

При печёночной энцефалопатии на электроэн­цефалограмме (ЭЭГ) выявляется билатерально-синхронное уменьшение частоты и повышение амплитуды нормального a -ритма с частотой 8—13 в 1 с до 5-ритма с частотой менее 4 в 1 с (рис. 7-4). Эти данные можно наиболее точно оценить, ис­пользуя частотный анализ. Стимулы, вызывающие реакцию активации, например открывание глаз, не влияют на основной ритм. Изменения появляют­ся в лобной и теменной областях и распространя­ются к затылочным.

Рис. 7-3. «Хлопающий» тремор выявляется при разогнутой кисти и фиксированном предплечье.

Рис. 7-4. Изменения на ЭЭГ, возникающие на разных ста­диях энцефалопатии. По мере развития энцефалопатии на­блюдается уменьшение частоты и увеличение амплитуды до появления на IV стадии трёхфазных волн. После этого амп­литуда понижается. В терминальной стадии волновая ак­тивность отсутствует.

Этот метод помогает при диагностике печёноч­ной энцефалопатии и оценке результатов лечения.

При длительном течении хронического заболе­вания печени с постоянным повреждением нейро­нов колебания на ЭЭГ могут быть замедленными или учащёнными и уплощенными (так называемые плоские ЭЭГ). Такие изменения могут «зафикси­роваться» и не исчезать на фоне диеты.

Изменения на ЭЭГ выявляются очень рано, ещё до появления психических или биохимических нарушений. Они неспецифичны и могут также обнаруживаться при таких состояниях, как уремия, гиперкапния, недостаточность витамина В12 или гипогликемия. У больных, страдающих заболева­ниями печени и находящихся в ясном сознании, наличие на ЭЭГ таких изменений — достоверный диагностический признак.

Метод вызванных потенциалов

Вызванные потенциалы представляют собой электрические потенциалы, полученные при сти­муляции корковых и подкорковых нейронов зри­тельными или слуховыми стимулами или при раз­дражении соматосенсорных нервов. Этот метод позволяет оценить проводимость и функциональ­ное состояние афферентных путей между стимули­рованными периферическими нервными оконча­ниями в тканях и корой головного мозга. У больных с клинически выраженной или субклинической эн­цефалопатией обнаруживаются изменения слуховых вызванных потенциалов мозгового ствола (СВПМС), зрительных (ЗВП) и соматосенсорных (ССВП) выз­ванных потенциалов. Однако они имеют больше исследовательское, нежели клиническое значение. Поскольку чувствительность этих методов изменя­ется от одного исследования к другому, ЗВП и СВПМС занимают небольшое место в определе­нии субклинической энцефалопатии, особенно по сравнению с психометрическими тестами. Значе­ние ССВП требует дальнейшего изучения [32].

В настоящее время изучается новый метод за­писи эндогенных потенциалов, связанных с реак­цией на какое-либо событие. Для его проведения необходимо взаимодействие с больным, поэтому применение такого исследования ограничивается начальными стадиями энцефалопатии. Может ока­заться, что такие зрительные Р-300 вызванные потенциалы являются более чувствительными при выявлении субклинической печёночной энцефа­лопатии у больных циррозом печени, чем психо­метрические тесты [311.

Сканирование головного мозга

Компьютерная и магнитно-резонансная томогра­фия (КТ и МРТ соответственно) позволяет обнару­жить атрофические изменения в головном мозге даже у больных с хорошо компенсированным циррозом печени. Эти изменения обусловлены серьёзным на­рушением функции печени. Атрофия особенно вы­ражена у больных с длительно персистирующей хро­нической энцефалопатией и усугубляется при алко­голизме [71]. При помощи КТ можно количественно оценить выраженность отёка головного мозга и ат­рофии коры, в том числе у больных с субклиничес­кой портосистемной энцефалопатией [7]. Усиление сигнала с базальных ганглиев на Т1-взвешенных изображениях у больных циррозом печени, по-ви­димому, не связано с энцефалопатией, но коррели­рует с концентрацией сывороточного билирубина [71] и марганца [30] в крови.

Морфологическое исследование [ 1, 74]

Макроскопически головной мозг может быть не изменен, однако приблизительно в половине случаев обнаруживается отёк головного мозга (см. рис. 8-3). Это особенно характерно для молодых больных, умер­ших после продолжительной глубокой комы.

При микроскопическом исследовании у больных, страдавших циррозом печени и умерших от печё­ночной комы, обнаруживается больше характер­ных изменений в астроцитах, чем в нейронах. Вы­является пролиферация астроцитов с увеличением ядер, выбухающими ядрышками, маргинацией хро­матина и накоплением гликогена. Подобные из­менения характерны для астроцитоза 2-го типа при болезни Альцхаймера. Они обнаруживаются глав­ным образом в коре головного мозга и в базаль­ных ганглиях и связаны с гипераммониемией [12]. Повреждения нейронов минимальны. Вероятно, на ранних этапах изменения астроцитов обратимы.

При длительном течении заболевания структур­ные изменения могут стать необратимыми и лече­ние оказывается неэффективным, развивается хро­ническая гепатоцеребральная дегенерация [74]. Кроме изменения астроцитов, наблюдается истон­чение коры головного мозга с уменьшением числа нейронов в коре, базальных ганглиях и мозжечке.

Демиелинизация волокон пирамидного тракта со­провождается развитием спастической параплегии.

Экспериментальная печёночная кома

При острой печёночной недостаточности наблю­дается увеличение проницаемости гематоэнцефали­ческого барьера со специфическими повреждения­ми его транспортных систем [78]. Однако у крыс с галактозамининдуцированной печёночной недоста­точностью, находящихся в прекоматозном состоя­нии, не происходит генерализованное повышение проницаемости барьера [35]. С этим связаны оче­видные трудности создания модели аналогичного состояния у животных.

Клинические варианты печёночной энцефалопатии

СУБКЛИНИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

У больных циррозом печени наблюдается кли­нически не проявляющееся нарушение психичес­ких функций, которое часто оказывается достаточ­ным, чтобы вызвать распад установившегося сте­реотипа повседневной деятельности [70]. Возникают расстройства, сходные с последствиями поврежде­ния лобно-теменной области головного мозга. Око­ло трёх четвертей больных циррозом печени без выраженных нейропсихических изменений допус­кают ошибки при выполнении психометрических тестов, причём нарушения выполнения операций более заметны для вербальных функций [24]. Из 71 больного циррозом печени, находящегося на амбу­латорном лечении, только 18% могли правильно выполнить психометрические тесты, у 48% наблю­дались признаки субклинической и у 34% — выра­женной энцефалопатии [45].

В Германии только 15% больных с хронически­ми заболеваниями печени и портальной гипертен­зией, у которых отсутствовали клинические про­явления энцефалопатии, были признаны годными к вождению автомобиля [64]. Эти данные проти­воречат проведенным в Чикаго [67] исследовани­ям на небольшой, специально отобранной группе больных циррозом печени, у части из которых на­блюдалась субклиническая энцефалопатия. Из ис­следования были исключены лица с предшество­вавшими эпизодами выраженной энцефалопатии, а также получающие лечение. Навыки вождения автомобиля на моделях и в реальных условиях у этой группы не отличались от таковых у лиц кон­трольной группы.

ОСТРАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Острая печёночная энцефалопатия может раз­виться спонтанно, при отсутствии факторов, спо­собствующих её проявлению, особенно у больных с тяжёлой желтухой на фоне асцита, а также в тер­минальном состоянии. В большинстве случаев она возникает под влиянием предрасполагающих фак­торов. Эти факторы либо подавляют психические функции, либо угнетают функцию клеток печени, увеличивая концентрацию азотсодержащих продук­тов в кишечнике, либо повышают кровоток через портальные анастомозы (табл. 7-2).

Наиболее часто развитию печёночной энцефа­лопатии способствует выраженная реакция орга­низма на введение сильнодействующих диурети­ков. Удаление большого объёма асцитической жид­кости при парацентезе также может ускорить развитие комы по неизвестному механизму. Опре­делённую роль, по-видимому, играют нарушение электролитного баланса, возникающее после по­тери большого количества электролитов и воды, изменение печёночного кровообращения и паде­ние артериального давления. Ускорить развитие комы могут и другие состояния, сопровождающи­еся потерей жидкости и электролитов, такие как диарея, рвота.

Таблица 7-2. Факторы, способствующие развитию острой печёночной энцефалопатии у больных цир­розом печени

Нарушения электролитного баланса

Диуретики

Рвота

Диарея

Кровотечение

Варикозно-расширенные вены пищевода и же­лудка Гастродуоденальные язвы Разрывы при синдроме Мэллори—Вейса

Препараты Прекращение приёма алкоголя

Инфекции

Спонтанный бактериальный перитонит Инфекции мочевыводящих путей Бронхолегочная инфекция

Запоры Богатая белками пища

Желудочно-кишечное кровотечение, главным об­разом из расширенных вен пищевода, представ­ляет собой другой распространённый фактор. Раз­витию комы способствуют богатая белками пища (или кровь при желудочно-кишечном кровотече­нии) и угнетение функции печёночных клеток, вызванное анемией и снижением печёночного кровотока.

Больные с острой энцефалопатией плохо пере­носят хирургические операции. Усугубление нару­шений функции печени происходит вследствие кровопотери, анестезии, шока.

Острый алкогольный эксцесс способствует разви­тию комы в связи с подавлением функции мозга и вследствие присоединения острого алкогольного гепатита. Опиаты [33], бензодиазепины и барбитураты подавляют деятельность мозга, продолжи­тельность их действия удлиняется из-за замедле­ния процессов детоксикации в печени.

Развитию печёночной энцефалопатии могут спо­собствовать инфекционные заболевания, особенно в тех случаях, когда они осложняются бактериеми­ей и спонтанным бактериальным перитонитом.

Кома может возникнуть из-за употребления бо­гатой белками пищи или длительных запоров.

Трансьюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с помощью стентов (ТВПШ) спо­собствует развитию или усиливает печёночную эн­цефалопатию у 20—30% больных. Эти данные ме­няются в зависимости от групп больных и принципов отбора [27, 62, 66]. Что касается влия­ния самих шунтов, то вероятность развития энце­фалопатии тем больше, чем больше их диаметр.

ХРОНИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Развитие хронической энцефалопатии обуслов­лено значительным портосистемным шунтировани­ем. Шунты могут состоять из множества мелких анастомозов, развившихся у больного циррозом печени, или, чаще, из крупного коллатерального сосуда, например спленоренального, гастроренального, или из коллатералей, относящих кровь в пу­почные или нижнюю брыжеечную вену.

Выраженность энцефалопатии зависит от содер­жания белка в пище. Диагноз энцефалопатии ста­новится очевидным, если у больного циррозом печени, употребляющего высокобелковое питание, наблюдаются изменения клинической картины либо ЭЭГ или если его состояние улучшается при безбелковой диете. Клинические и биохимические признаки заболевания могут быть сомнительными или отсутствовать, а в клинической картине пре­обладают нейропсихические расстройства.

Нейропсихические расстройства могут периоди­чески возникать в течение многих лет [68]; при этом весьма вероятно, что разные специалисты будут обсуждать разные диагнозы. Психиатры об­ратят внимание на неспецифические экзогенные органические расстройства и могут не выявить поражение печени, лежащее в основе психических нарушений. Невропатологи сосредоточат своё вни­мание на неврологических синдромах, а гепатологи, обнаружив цирроз печени, могут не выявить неврологическую симптоматику или решат, что больной «странный» или алкоголик. Больной впер­вые может быть осмотрен в состоянии комы или ремиссии, что усложняет диагностику.

Острые психозы часто наблюдаются вскоре (от 2 нед до 8 мес) от начала сброса крови по порто­кавальным шунтам и протекают в виде шизофреноподобных параноидных расстройств или гипоманиакального приступа [60]. При этом наблюда­ются признаки «классической» портосистемной энцефалопатии с уменьшением частоты волн на ЭЭГ. В таких случаях необходимо соответствую­щее психиатрическое лечение наряду с лечением печёночной энцефалопатии.

ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ:

МИЕЛОПАТИЯ

Большинство стойких нейропсихических рас­стройств связано с органическими изменениями в центральной нервной системе (ЦНС) — как в го­ловном, так и в спинном мозге [74]. У больных с большим объёмом кровотока через портокаваль­ные анастомозы может незаметно развиться про­грессирующая параплегия. При этом выраженность энцефалопатии небольшая. В спинном мозге у та­ких больных обнаруживается демиелинизирующий процесс. Параплегия прогрессирует, и обычное лечение, применяемое при печёночной энцефало­патии, оказывается неэффективным.

После нескольких лет существования хроничес­кой печёночной энцефалопатии у больных могут развиться синдромы поражения мозжечка и базаль­ных ядер мозга, сопровождающиеся паркинсониз­мом; при этом тремор не зависит от целенаправ­ленности движения (не интенционный) [60, 74]. В этих случаях наблюдается органическое пораже­ние ЦНС и лечение мало влияет на выраженность тремора. Очаговые симптомы поражения головно­го мозга, эпилептические припадки и деменция также наблюдаются при хронической печёночной энцефалопатии [60].

Дифференциальный диагноз

При применении бессолевой диеты, диуретиков и абдоминального парацентеза у больных цирро­зом печени может развиться гипонатриемия. При этом появляются апатия, головная боль, тошнота, артериальная гипотензия. Диагноз подтверждает­ся при обнаружении в сыворотке крови низкого уровня натрия и повышения концентрации моче­вины. Такое состояние может сочетаться с надви­гающейся печёночной комой.

Острый алкогольный эксцесс [19] представляет осо­бенно сложную диагностическую проблему, так как может сочетаться с печёночной энцефалопатией (см. главу 20). Многие синдромы, свойственные алкого­лизму, могут быть обусловлены портосистемной эн­цефалопатией. Алкогольный делирий ( dellirium tremens ) отличается от печёночной энцефалопатии продолжительным двигательным возбуждением, по­вышенной активностью вегетативной нервной сис­темы, бессонницей, устрашающими галлюцинация­ми и более мелким и быстрым тремором. У больных отмечаются гиперемия лица, ажитация, поверхност­ные и формальные ответы на вопросы. Тремор, ис­чезающий во время отдыха, становится грубым и нерегулярным в периоды активности. Часто наблю­даются выраженная анорексия, нередко сопровож­дающаяся позывами на рвоту и рвотой.

Портосистемная энцефалопатия у больных ал­коголизмом имеет те же характерные признаки, что и у остальных больных, однако у них редко наблюдаются мышечная ригидность, гиперрефлек­сия, клонус стоп из-за сопутствующего перифери­ческого неврита. В дифференциальном диагнозе используются данные ЭЭГ и динамика клиничес­ких признаков при применении безбелковой дие­ты, лактулозы и неомицина.

Энцефалопатия Вернике часто наблюдается при тяжёлой недостаточности питания и алкоголизме.

Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Виль­сона) встречается у молодых больных. Заболевание часто носит семейный характер. При этой патоло­гии нет колебания выраженности симптомов, бо­лее характерны хореоатетоидные гиперкинезы, чем «хлопающий» тремор, вокруг роговицы определя­ется кольцо Кайзера— Флейшера и, как правило, можно выявить нарушение метаболизма меди.

Латентно протекающие функциональные психо­зы —депрессия или паранойя — часто проявляют­ся на фоне надвигающейся печёночной комы. Ха­рактер развившихся психических расстройств за­висит от предшествующих особенностей личности и связан с усилением её характерных черт. Выра­женность серьёзных нарушений психики у таких больных часто приводит к их госпитализации в пси­хиатрическую больницу. Хронические психичес­кие расстройства могут быть не связаны с наруше­нием функции печени у больных с диагностиро­ванным печёночным заболеванием. Для того чтобы доказать наличие хронической печёночной энце­фалопатии, проводят диагностические исследова­ния: флебографию или КТ с внутривенным введе­нием рентгеноконтрастного вещества, позволяющие выявить выраженное коллатеральное кровообраще­ние. Полезной может оказаться оценка клиничес­ких симптомов и изменений ЭЭГ при увеличении или уменьшении количества белка в пище.

Прогноз

Прогноз печёночной энцефалопатии зависит от выраженности печёночно-клеточной недостаточно­сти. У больных с относительно сохранной функ­цией печени, но с интенсивным коллатеральным кровообращением в сочетании с повышенным со­держанием азотистых соединений в кишечнике прогноз лучше, а у больных острым гепатитом — хуже. При циррозе печени прогноз ухудшается при наличии асцита, желтухи и низкого уровня сыво­роточного альбумина — основных показателей пе­чёночной недостаточности. Если лечение начина­ется рано, на стадии прекомы, вероятность успеха повышается. Прогноз улучшается, если удаётся устранить факторы, способствующие развитию печёночной энцефалопатии: инфекцию, передози­ровку мочегонных средств или кровотечение.

Вследствие нестабильности клинического тече­ния энцефалопатии трудно оценить успех терапии. Роль новых методов лечения может быть опреде­лена только после применения их у большого чис­ла больных в контролируемых исследованиях. Хо­роший эффект лечения у больных с хронической энцефалопатией (тесно связанной с портокаваль­ными анастомозами) необходимо рассматривать отдельно от результатов, наблюдаемых у больных с острой печёночной недостаточностью, при кото­рой случаи выздоровления редки.

У пожилых больных могут быть дополнитель­ные расстройства, связанные с сосудистыми забо­леваниями головного мозга. У детей с обструкци­ей воротной вены и портокавальными анастомо­зами не развиваются нарушения интеллекта или психической деятельности [2].

Патогенез

Метаболическая теория развития печёночной энцефалопатии основывается на обратимости её основных расстройств при весьма обширных це­ребральных нарушениях. Однако не существует единственного метаболического нарушения, вызы­вающего печёночную энцефалопатию. В основе её лежат снижение печёночного клиренса образую­щихся в кишечнике веществ как вследствие печёночно-клеточной недостаточности, так и за счет шунтирования (рис. 7-5), а также нарушение ме­таболизма аминокислот. Оба эти механизма ведут к нарушениям в церебральных нейротрансмиттер­ных системах. Предполагают, что в патогенезе эн­цефалопатии участвуют несколько нейротоксинов, особенно аммиак, и несколько нейромедиаторных систем (табл. 7-3), взаимодействующих между со­бой. Наблюдаемое при печёночной энцефалопа­тии снижение интенсивности метаболизма кисло­рода и глюкозы в головном мозге, по-видимому, вызвано снижением активности нейронов.

ПОРТОСИСТЕМНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

У каждого больного, находящегося в состоянии печёночной прекомы или комы, имеются колла­теральные пути кровотока, благодаря которым кровь из воротной вены может попадать в систем­ные вены и достигать головного мозга, не проходя детоксикацию в печени [55].

У больных с нарушением функции гепатоцитов, как, например, при остром гепатите, кровь шунтируется внутри самой печени. Повреждённые клетки не спо­собны полностью метаболизировать вещества, содер­жащиеся в крови портальной системы, поэтому они

Таблица 7-3. Нейромедиаторы, участвующие в патогенезе печёночной энцефалопатии

Нейромедиаторы

Действие в норме

Печёночная энцефалопатия

Глутамат

Возбуждение

Дисфункция ^рецепторов взаимодействие с NH \

ГАМК/эндогенные бензодиазепины

Ингибирование

Повышение эндогенных бензодиазспинов ГАМ К (?)

Дофамин

Моторная/когнитивная функция

Ингибирование

Норадреналин

ложные нейротрансмиттеры (ароматические аминокислоты)

Серотонин

Уровень бодрствования

Дисфункция (?) дефицит в синапсах Т оборот серотонина

поступают необезвреженными в печёночные вены (см. рис. 7-5).

При хронических формах поражения печени, например при циррозе, кровь из воротной вены минует печень по большим естественным колла­тералям. Кроме того, в поражённой циррозом пе­чени вокруг долек образуются портопечёночные венозные анастомозы, которые также могут функ­ционировать как внутрипеченочные шунты. Пе­чёночная энцефалопатия является частым ослож­нением после наложения портокавальных анасто­мозов и ТВПШ. Аналогичные нейропсихические расстройства развиваются у собак с фистулой Эка (портокавальный шунт), если их кормят мясом.

При нормальной функции печени энцефалопа­тия, как правило, не наблюдается. Так, при печё­ночном шистосомозе, при котором хорошо разви­то коллатеральное кровообращение и сохранена функции печени, кома развивается редко. Если объём шунтируемой крови достаточно велик, эн­цефалопатия может развиться, несмотря на отсут­ствие выраженного поражения печени, например при внепеченочной портальной гипертензии.

Больные, у которых развивается печёночная кома, страдают от нейроинтоксикации кишечным содер­жимым, не обезвреженным в печени (портосистемная энцефалопатия) [65]. При этом нейротоксины представляют собой азотсодержащие соединения. У некоторых больных циррозом печени после ис­пользования высокобелковой диеты, приёма хло­рида аммония, мочевины или метионина может развиться патологическое состояние, неотличимое от надвигающейся печёночной комы [54, 55, 65].

КИШЕЧНЫЕ БАКТЕРИИ

Состояние больных в большинстве случаев улуч­шается после перорального приема антибиотиков.

Рис. 7-5. Механизм развития портосистемной энцефалопа­тии [68].

Это предполагает, что токсины вырабатываются кишечными бактериями. С успехом могут приме­няться другие методы, подавляющие микрофлору в толстой кишке, например выключение толстой кишки или очищение её слабительными. Более того, у больных, страдающих болезнями печени, как правило, наблюдаются увеличение количества бактерий, расщепляющих мочевину, и рост мик­рофлоры тонкой кишки.

Нейротрансмиссия

Несмотря на многочисленные эксперименталь­ные и клинические исследования энцефалопатии, полная картина остаётся во многом противоречи­вой и спорной. Из имеющихся данных трудно сде­лать однозначные выводы (табл. 7-4). Важную роль в патогенезе печёночной энцефалопатии играет аммиак, однако другие нейротрансмиттерные си­стемы также вовлечены в патологический процесс.

Таблица 7-4. Трудности при исследовании нейро­медиаторов у больных с печёночной энцефалопа­тией

Доступ к тканям мозга Лабильность факторов, например NH 3 Сложность нейромедиаторных систем Проблематичность применения моделей, полученных на животных Значительный спектр заболеваний, характерных для человека Трудности интерпретации сведений, полученных о лигандах, которые зависят от: высвобождения метаболизма (ферментов) выведения/обратного захвата связывания с рецепторами

АММИАК И ГЛУТАМИН

В патогенезе печёночной энцефалопатии амми­ак представляет собой наиболее хорошо изучен­ный фактор. Существует множество данных, сви­детельствующих о его связи с наблюдающимися нарушениями функции нейронов (рис. 7-6) [48].

Аммиак выделяется при расщеплении белков, аминокислот, пуринов и пиримидинов. Около по­ловины аммиака, поступающего из кишечника, синтезируется бактериями, оставшаяся часть об­разуется из белков пищи и глутамина. В норме в печени аммиак превращается в мочевину и глута­мин. Нарушения цикла мочевины (врождённые дефекты, синдром Рейе) ведут к развитию энце­фалопатии.

Уровень аммиака в крови повышен у 90% боль­ных с печёночной энцефалопатией. Содержание его в головном мозге также увеличено. У некото­рых больных при пероральном приёме солей аммо­ния может вновь развиться энцефалопатия. Иссле­дования предполагают, что у больных циррозом печени повышается проницаемость гематоэнцефа­лического барьера для аммиака [36].

Сама по себе гипераммониемия связана со сни­жением проведения возбуждения в ЦНС. Инток­сикация аммиаком ведёт к развитию гиперкине­тического предсудорожного состояния, которое невозможно приравнять к печёночной коме.

Предполагают, что при печёночной энцефало­патии основные механизмы действия аммиака зак­лючаются в прямом воздействии на мембраны ней­ронов или на постсинаптическое торможение [69] и в опосредованном нарушении функций нейро­нов в результате влияния на глутаматергическую систему.

В головном мозге цикл мочевины не функцио­нирует, поэтому удаление из него аммиака проис­ходит различными путями. В астроцитах под дей­ствием глутаминсинтетазы из глутамата и аммиа­ка синтезируется глутамин (рис. 7-7). В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного воз­буждающего медиатора) истощаются и происхо­дит накопление глутамина. Содержание глутами­на и a -кетоглутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью печёночной энцефало­патии. Это лишь упрощенное описание сложного комплекса изменений соотношения глутамин/глутамат, выявляемого при печёночной энцефалопа­тии [48, 50]. Исследования подтверждают, что при этом происходят редукция мест связывания и умень­шение обратного захвата глутамата астроцитами.

Трудно оценить общий вклад аммиака в разви­тие печёночной энцефалопатии, в особенности потому, что при этом состоянии наблюдаются из­менения и в других нейромедиаторных системах. Участие других механизмов в патогенезе энцефа­лопатии подчёркивается тем, что у 10 % больных

Рис. 7-6. Аммиак: источники образования и возможная роль в развитии печеночной энцефалопатии.

Рис. 7-7. Ключевые этапы глутаматергической синаптичес­кой регуляции и выведения аммиака в головном мозге. Глутамат синтезируется в нейронах из своего предшественни­ка глутамина, накапливается в синаптических везикулах и в итоге высвобождается при помощи кальцийзависимого механизма. Высвободившийся глутамат может взаимодей­ствовать с глутаматными рецепторами любого типа, нахо­дящимися в синаптической щели. В астроцитах глутамат захватывается и превращается в глутамин при помощи глутаминсинтетазы. При этом используется NH 3 . Развиваю­щиеся при печёночной энцефалопатии нарушения вклю­чают: увеличение содержания NH 3 в головном мозге, по­вреждение астроцитов, уменьшение числа глутаматных рецепторов. (Взято из [48] с разрешения авторов.)

вне зависимости от глубины комы в крови сохра­няется нормальный уровень аммиака.

Производные метионина, особенно меркаптаны, вызывают печёночную энцефалопатию. Такие дан­ные привели к предположению, что при печёноч­ной энцефалопатии некоторые токсины, в особенно­сти аммиак, меркаптаны, жирные кислоты и фено­лы, действуют как синергисты [79]. Эти наблюдения требуют дальнейшего изучения с использованием более совершенной техники, доступной в настоящее время. По данным последних исследований, при экспериментальной энцефалопатии метанефиол — крайне токсичный меркаптан — не участвует в па­тогенезе печёночной энцефалопатии [11].

ЛОЖНЫЕ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ

Предполагают, что при печёночной энцефало­патии передача импульсов в катехоламиновых и допаминовых синапсах головного мозга подавля­ется аминами, образующимися под действием бак­терий в кишечнике при нарушении метаболизма

Рис. 7-8. Предполагаемая роль ложных медиаторов симпа­тической нервной системы в нарушениях церебрального ме­таболизма у больных с заболеваниями печени.

предшественников нейромедиаторов в головном мозге. В оригинальной гипотезе [22] утверждает­ся, что декарбоксилирование в кишечнике неко­торых аминокислот ведёт к образованию b -фенилэтиламина, тирамина и октопамина — так назы­ваемых ложных нейротрансмиттеров. Они могут замещать истинные нейромедиаторы (рис. 7-8).

Другое предположение основывается на том, что изменение доступности предшественников меди­аторов препятствует нормальной нейропередаче. У больных с заболеваниями печени возрастает со­держание в плазме ароматических аминокислот — тирозина, фенилаланина и триптофана, что, веро­ятно, обусловлено нарушением их дезаминирова­ния в печени. Одновременно понижается содер­жание аминокислот с разветвленной цепью — ва­лина, лейцина и изолейцина, связанное, вероятно, с увеличением их метаболизма в скелетных мыш­цах и почках в результате гиперинсулинемии, ха­рактерной для больных с хроническими заболева­ниями печени. Эти две группы аминокислот кон­курируют за прохождение в головной мозг. Нарушение их соотношения в плазме позволяет большему количеству ароматических аминокислот преодолевать нарушенный гематоэнцефалический барьер. При этом состоянии может быть также по­нижено выведение ароматических аминокислот из головного мозга [29]. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведет к подавлению син­теза допамина и образованию ложных нейротран­смиттеров: фенилэтаноламина и октопамина.

Улучшение состояния больных при лечении леводофой и бромокриптином подтверждает точку зрения, что при печёночной энцефалопатии на­блюдаются изменения в системе нейротрансмиссии, однако число таких больных невелико и ре­зультаты неоднозначны. При печёночной энцефа­лопатии уровень октопамина в сыворотке и моче повышен [38], однако в экспериментах на здоро­вых крысах внутрижелудочковое введение большого количества октопамина, подавляющее образование в головном мозге допамина и адреналина, не при­водило к развитию комы [79]. При посмертном определении содержания катехоламинов в голов­ном мозге у больных циррозом печени с печёноч­ной энцефалопатией их уровень был не ниже, чем у больных циррозом без энцефалопатии на момент смерти [18].

СЕРОТОНИН

Нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин) участвует в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга и, таким образом, состоя­ния сознания и цикла сон—бодрствование. Пред­шественник серотонина — триптофан —одна из ароматических аминокислот, содержание которых в плазме повышается при заболеваниях печени. У больных, находящихся в печёночной коме, его уро­вень в спинномозговой жидкости и головном моз­ге также повышен; более того, триптофан может стимулировать синтез серотонина в головном мозге. При печёночной энцефалопатии наблюдаются так­же и другие нарушения метаболизма серотонина, включающие изменения связанных с ним фермен­тов (моноаминоксидазы), рецепторов и метаболи­тов (5-гидроксииндолуксусная кислота). Эти на­рушения, а также возникновение энцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями пече­ни, получавших в связи с портальной гипертензи­ей кетансерин (блокатор 5-НТ-рецепторов) [75], свидетельствуют об участии серотониновой систе­мы в патогенезе печёночной энцефалопатии. Воп­рос о том, является ли нарушение в этой системе первичным дефектом, нуждается в дальнейшем изучении.

-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА И ЭНДОГЕННЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

g -Аминомасляная кислота (ГАМК) представля­ет собой основной тормозной нейромедиатор в го­ловном мозге. Она синтезируется в пресинапти­ческих нервных окончаниях из глутамата при по­мощи глутаматдегидрогеназы и накапливается в везикулах. Медиатор связывается со специфичес­ким ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть боль­шого молекулярного комплекса (рис. 7-9), в кото­ром имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов, после поступления в клетку ионов хлора развива­ются гиперполяризация постсинаптической мем­браны и торможение нервных импульсов.

ГАМК синтезируется кишечными бактериями, поступает в портальный кровоток и метаболизи­руется в печени. При печёночной недостаточнос­ти или портосистемном шунтировании она попа­дает в системный кровоток. У больных с заболева­ниями печени и печёночной энцефалопатией уровень ГАМК в плазме повышен [34]. Предполо­жение, что ГАМК может участвовать в патогенезе печёночной энцефалопатии, основывается главным

Рис. 7-9. Упрощенная модель комплекса ГАМК-рецептор/ионофор, встроенного в постсинаптическую мембрану нейрона. Связывание любого из изображённых лигандов — ГАМК, барбитуратов или бензодиазепинов — с их специфически­ми местами связывания ведёт к увеличе­нию прохождения ионов хлора через мем­брану. В результате развиваются гипер­поляризация мембраны и торможение нервных импульсов [63].

образом на данных, полученных при эксперимен­тальном моделировании острой печёночной недо­статочности. Однако результаты исследования го­ловного мозга при циррозе печени с печёночной энцефалопатией на аутопсии не показали роль ГАМК per se в патогенезе энцефалопатии.

Особое внимание к ГАМК-бензодиазепиновому рецепторному комплексу привело к формированию предположения о том, что в организме больных с печёночной энцефалопатией имеются эндогенные бензодиазепины, которые могут взаимодействовать с этим рецепторным комплексом и вызывать тор­можение. Несмотря на то что при эксперименталь­ной и клинической печёночной энцефалопатии бензодиазепиновые рецепторы не были изменены, у больных с печёночной энцефалопатией, обуслов­ленной циррозом печени, в плазме и спинномоз­говой жидкости были обнаружены бензодиазепиноподобные соединения [49]; они же были найде­ны в плазме больных с ОПН [5]. С помощью радиорецепторного анализа показано, что у боль­ных циррозом печени с энцефалопатией, не полу­чавших синтетические бензодиазепины по край­ней мере 3 мес, уровень активности бензодиазепинов был значительно выше, чем в контрольной группе обследованных, не имевших заболеваний печени [49|. Тяжесть энцефалопатии коррелирует с бензодиазепиновой активностью плазмы крови и мочи. В кале больных циррозом печени актив­ность бензодиазепиноподобных соединений была в 5 раз выше, чем у обследованных контрольной группы [3].

Остаётся неясным, являются ли изменения в бензодиазепиновых рецепторах или эндогенных лигандах патогенетически значимыми или они представляют собой независимые феномены. При­рода лигандов эндогенных бензодиазепиновых ре­цепторов требует уточнения. Их количество в ЦНС должно быть достаточным для развития энцефа­лопатии [13]. Тем не менее повышенная чувстви­тельность больных циррозом печени к бензодиазепинам подтверждает участие этой нейромедиа­торной системы в патогенезе энцефалопатии [6]. У некоторых больных применение антагониста бензодиазепинов флумаземила приводит к времен­ному (у этого препарата короткий период полувы­ведения) рефессу печёночной энцефалопатии.

ДРУГИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

У больных с печёночной энцефалопатией часто развивается алкалоз. Это может быть связано с токсической стимуляцией дыхательного центра аммиаком, с введением щелочных соединений, например цитрата при переливании крови, с вве­дением калия или с гипокалиемией.

При синтезе мочевины расходуется бикарбонат. Снижение активности цикла мочевины ведет к повышению уровня бикарбоната в плазме, разви­тию метаболического алкалоза, возрастанию экс­креции аммиака почками [26].

Гипоксия увеличивает чувствительность голов­ного мозга к аммиаку. Стимуляция дыхательного центра ведёт к увеличению глубины и частоты дыхания, в результате развиваются гипокапния и снижение церебрального кровотока. Увеличение содержания в крови органических кислот (лактата и пирувата) коррелирует со снижением рСО 2 .

Любые сильнодействующие диуретики могут ус­корить развитие печёночной комы. Это может быть связано с гипокалиемией [16] и алкалоза, способ­ствующего прохождению ионов аммиака через ге­матоэнцефалический барьер. Помимо гипокалие­мии, другие электролитные нарушения или усилен­ный диурез также может стимулировать развитие энцефалопатии.

Имеется сходство между нейроинтоксикацией марганцем и печёночной энцефалопатией. У боль­ных циррозом печени с энцефалопатией уровень марганца в крови и головном мозге повышен; кро­ме того, у них выявляется усиление сигнала от бледного шара при МРТ [30]. Такие же изменения при МРТ выявляются, однако, и у больных цир­розом печени без энцефалопатии [71], поэтому связь между уровнем марганца и печёночной эн­цефалопатией остаётся недоказанной.

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ

В опытах на собаках гепатэктомия приводила к смерти от гипогликемической комы. У больных с хроническими заболеваниями печени редко наблю­даются гипогликемические состояния, однако они могут осложнить течение фульминантною гепати­та (см. главу 8).

a -Кетоглугаровая и молочная кислоты поступа­ют из периферических тканей в метаболический пул печени. При неврологических нарушениях со­держание этих кислот в крови возрастает, что сви­детельствует о тяжести поражения печени. Сни­жение содержания в крови кетоновых тел также отражает выраженность нарушений печёночных функций. По мере усугубления печёночной недо­статочности наблюдается прогрессирующее нару­шение обмена углеводов.

Заключение

Единого механизма, объясняющего развитие печёночной энцефалопатии, не существует. Мозг контролирует наше поведение при помощи мно­гочисленных тормозных и возбуждающих прово­дящих путей. Хотя нейромедиаторы образуются в самом мозге, они зависят от поступающих изда­лека влияний и субстратов (рис. 7-10). При печё­ночной недостаточности или при наличии порто-системных шунтов возникает сложный комплекс нарушений, влияющих на многочисленные ней­ромедиаторные системы.

Из всех описанных выше нарушений действие аммиака является ведущим в патогенезе печёноч­ной энцефалопатии, в то время как нарушения глутаминовой, серотониновой нейропередачи, а также нейропередачи, связанной с эндогенными бензодиазепинами, требуют дальнейшего изучения. Роль ложных нейромедиаторов и ГАМ К представ­ляется менее убедительной, чем предполагалось вначале.

Метаболические процессы в головном мозге при заболеваниях печени, без сомнения, нарушены. Вероятно, это следствие, а не причина изменений, наблюдаемых в нейромедиаторных системах. При хронических заболеваниях печени выявляются под­линно структурные изменения в головном мозге, сопровождающиеся нарушенным функциониро­ванием нейротрансмиттерных систем. Такой мозг становится чрезмерно чувствительным к воздей­ствию вредных факторов: опиатов, электролитных нарушений, сепсиса, артериальной .гипотензии, гипоксии, что не отмечается в норме.

Лечение печёночной энцефалопатии [41]

Лечение печёночной энцефалопатии (табл. 7-5) можно разделить на три основных пункта:

1. Установление и устранение факторов, способ­ствующих развитию печёночной энцефалопатии.

2. Меры, направленные на снижение образования и абсорбции аммиака и других токсинов, образую­щихся в толстой кишке. Они включают уменьшение количества и модификацию пищевых белков, изме­нение кишечной микрофлоры и внутрикишечной

Таблица 7-5. Лечение печёночной прекомы и комы

Острая печёночная энцефалопатия:

1. Выявляют факторы, способствующие развитию энце­фалопатии.

2. Очищают кишечник от азотсодержащих веществ: а) останавливают кровотечение б) делают фосфатную клизму

3. Назначают безбслковую диету и по мере выздоровле­ния медленно повышают содержание белка в пище

4. Назначают лактулозу или лактитол

5. Назначают неомицин внутрь по 1г 4 раза в сутки в течение 1 нед

6. Поддерживают калорийность пищи, количество жид­кости и электролитный баланс

7. Отменяют диуретики, контролируют уровень элект­ролитов в сыворотке крови

Хроническая печёночная энцефалопатия:

1. Избегают применения азотсодержащих лекарств

2. Ограничивают содержание белка в пище в пределах переносимого — около 50 г в сутки, рекомендуя по­треблять в основном растительные белки

3. Обеспечивают опорожнение кишечника по меньшей мере 2 раза в день

4. Назначают лактулозу или лактитол

5. При ухудшении состояния переходят на лечение, при­меняемое при острой энцефалопатии

среды (антибиотики, лактулоза или лактитол), сти­муляцию опорожнения толстой кишки (клизмы, лактулоза или лактитол).

3. Назначение препаратов, модифицирующих соотношение нейромедиаторов прямым (бромокриптин, флумаземил) или непрямым (аминокис­лоты с разветвлённой цепью) путём. В настоящее время в клинической практике эти методы приме­няются мало.

Выбор метода лечения зависит от клинической картины: субклинической, острой или персисти­рующей хронической энцефалопатии.

Рис. 7-10. Многофакторный механизм развития печёночной энцефалопатии. Нарушение нейромедиаторных систем приводит к тому, что головной мозг ста­новится более чувствительным к другим повреждающим факторам, включая нар­котики, сепсис, гипоксию и артериальную гипотензию.

ДИЕТА

При острой печёночной энцефалопатии коли­чество пищевых белков необходимо уменьшить до 20 г в сутки. Калорийность пищи поддерживают на уровне 2000 ккал в сутки или выше при приёме внутрь или парентеральном питании.

Во время выздоровления содержание белка уве­личивают на 10 г через день. При возникновении рецидива энцефалопатии возвращаются к преды­дущему уровню белка в пище. У больных, выздо­равливающих после острого эпизода комы, содер­жание белка в пище вскоре доводят до нормы. При хронической энцефалопатии больным необходи­мо постоянно ограничивать количество пищевых белков во избежание развития психопатологичес­ких симптомов [68]. Обычное содержание белка в пище составляет 40—60 г в сутки.

Растительные белки переносятся лучше, чем животные [72]. У них меньший аммониегенный эффект и они содержат мало метионина и арома­тических аминокислот. Кроме того, растительные белки оказывают более выраженное слабительное действие, при их применении увеличивается по­ступление пищевых волокон; это ведёт к усиле­нию связывания и выведения азота, содержащего­ся в бактериях толстой кишки [77]. Приём расти­тельной пищи может быть затруднен из-за развития метеоризма, диареи и вздутия живота.

В острых случаях можно полностью исключить из пищи белки на срок от нескольких дней до не­скольких недель — это не принесёт вреда больно­му. Даже при хронической энцефалопатии у боль­ных, у которых потребление пищевых белков ог­раничивалось в течение многих месяцев, редко встречаются клинические признаки белковой не­достаточности. Ограничение белка показано толь­ко больным с признаками энцефалопатии. В ос­тальных случаях при заболеваниях печени можно успешно назначать высокобелковую диету; это достигается одновременным применением лакту­лозы или лактитола.

АНТИБИОТИКИ

Назначаемый перорально неомицин успешно уменьшает образование азотистых соединений в кишечнике [20|. Несмотря на то что только не­большое количество этого препарата всасывается из кишечника, его можно обнаружить в крови боль­ных, поэтому длительное применение неомицина может привести к снижению слуха или глухоте. Его следует назначать только в острых случаях по 4—6 г/сут в несколько приёмов в течение 5—7 дней. При этом улучшение клинического состояния боль­ных сложно связать с изменением фекальной мик­рофлоры |20|.

Метронидазол в дозе 200 мг 4 раза в сутки внутрь, по-видимому, действует так же эффективно, как и неомицин [40]. Его не следует применять в тече­ние длительного времени из-за дозозависимого токсического воздействия на ЦНС. При острой печёночной коме назначают лактулозу, а если её действие наступает медленно или оказывается не­полным, добавляют неомицин. Эти два препарата являются синергистами [76], вероятно потому, что воздействуют на разные группы бактерий.

ЛАКТУЛОЗА (рис. 7-11) [8] И ЛАКТИТОЛ (табл. 7-6)

Слизистая оболочка кишечника человека не со­держит ферменты, расщепляющие эти синтетические дисахариды. Принимаемая перорально, лактулоза достигает слепой кишки, в которой она расщепля­ется бактериями с образованием преимущественно молочной кислоты; рН каловых масс понижается. Это способствует росту бактерий, расщепляющих лактозу; при этом рост аммониегенных микроорга­низмов, таких как бактероиды, подавляется. Лакту­лоза может «детоксицировать» жирные кислоты с короткой цепью, образующиеся при наличии крови и белков. В присутствии лактулозы и крови бакте­рии толстой кишки в основном расщепляют лакту­лозу [47]. Это имеет особое значение при печёноч­ной энцефалопатии, вызванной кровотечением. При применении лактулозы осмотическое давление в тол­стой кишке повышается.

Механизм действия этого препарата точно не из­вестен. Кислая реакция каловых масс может умень­шить ионизацию и, следовательно, абсорбцию ам­миака, а также аминов и других токсичных азотсо­держащих соединений; при этом содержание аммиака в кале не возрастает. В толстой кишке лак­тулоза более чем в 2 раза увеличивает образование бактерий и растворимых соединений азота [77]. В результате азот не абсорбируется в виде аммиака и уменьшается образование мочевины [77].

При назначении лактулозы нужно стремиться к образованию у больного кислого кала без диареи. Препарат назначают в дозе 10—30 мл 3 раза в сут­ки, что приводит к двукратной дефекации полу­жидким калом.

Таблица 7-6. Эффективность лактитола по сравне­нию с лактулозой

Сходное действие в толстой кишке

Столь же эффективен при печёночной энцефалопатии

Действует более быстро

Более удобен в употреблении (порошкообразный)

Менее сладкий

В меньшей степени вызывает диарею и метеоризм

Рис. 7-11. Лактулоза достигает толстой кишки в неизме­нённом виде. Там под влиянием бактерий она расщеп­ляется с образованием органических кислот, в результа­те формируется кислый кал. Этот процесс вызывает ионизацию аммиака в толстой кишке и снижение его всасывания.

Побочные эффекты включают в себя метеоризм, диарею и боли в кишечнике. Диарея может быть настолько сильной, что уровень натрия в сыво­ротке крови превышает 145 ммоль/л, уровень ка­лия снижается и развивается алкалоз. Объём цир­кулирующей крови уменьшается, в результате чего нарушается функция почек. Такие осложнения раз­виваются особенно часто, если суточная доза пре­парата превышает 100 мл. Некоторые побочные эффекты могут быть связаны с примесью в сиропе лактулозы других Сахаров. Кристаллическая лак­тулоза может оказаться менее токсичной.

Лактитол (бета-галактозидсорбитол) представля­ет собой второе поколение дисахаридов. Его лег­ко получать в химически чистой кристалличес­кой форме, из которой можно приготовить поро­шок. Этот препарат не инактивируется и не абсорбируется в тонкой кишке, но расщепляется бактериями толстой кишки [53]. Порошкообраз­ный лактитол более удобен в употреблении, чем жидкая лактулоза, и может быть использован как сахарозаменитель. Он приятнее на вкус и менее приторный. Суточная доза составляет приблизи­тельно 30 г.

Лактитол так же эффективен при лечении хро­нической [44] и острой портосистемной энцефа­лопатии, как и лактулоза. Лактитол действует бы­стрее лактулозы и в меньшей степени вызывает диарею и метеоризм [10, 44].

Лактулозу и лактитол используют для лечения субклинической формы печёночной энцефалопа­тии [46]. При их применении улучшаются резуль­таты психометрических тестов. В дозе 0,3—0,5 г/кг в сутки лактитол хорошо переносится больными и достаточно эффективен [61].

Очищение кишечника при помощи слабительных средств. Печёночная энцефалопатия развивается на фоне запоров, а ремиссии связаны с возобновлени­ем нормального действия кишечника. Поэтому у больных с печёночной энцефалопатией необходи­мо обратить особое внимание на роль клизм и очи­щения кишечника сульфатом магния. Можно при­менять клизмы с лактулозой и лактозой, а после них — с чистой водой [73]. Все клизмы должны быть нейтральными или кислыми, чтобы понизить абсорбцию аммиака. Клизмы с сульфатом магния могут привести к опасной для больного гипермаг­ниемии [15]. Фосфатные клизмы безопасны.

ДРУГИЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Больные с печёночной энцефалопатией крайне чувствительны к седативным препаратам, поэтому по возможности следует избегать их применения. Если у больного предполагают передозировку та­ких препаратов, то необходимо ввести соответству­ющий антагонист. Если больного невозможно удер­жать в постели и необходимо его успокоить, назна­чают небольшие дозы темазепама или оксазепама. Морфин и паральдегид абсолютно противопоказа­ны. Хлордиазепоксид и геминеврин рекомендуют пациентам, страдающим алкоголизмом с надвига­ющейся печёночной комой. Больным с энцефало­патией противопоказаны препараты, о которых известно, что они могут вызвать печёночную кому (например, аминокислоты и диуретики для при­менения внутрь).

Недостаток калия можно восполнить фруктовы­ми соками, а также шипучим или медленно раство­римым хлоридом калия. При неотложной терапии хлорид калия можно добавить в растворы для внут­ривенного введения.

ЛЕВОДОФА И БРОМОКРИНТИН

Если портосистемная энцефалопатия связана с нарушением в дофаминергических структурах, то восполнение запасов дофамина в головном мозге должно улучшить состояние больных. Дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер, но это может сделать его предшественник — леводофа. При острой печёночной энцефалопатии этот препарат может оказать временное активирующее действие [37], однако он эффективен только у не­большого числа больных.

Бромокриптин представляет собой специфичес­кий агонист дофаминовых рецепторов с пролонги­рованным действием. Назначаемый в дополнение к малобелковой диете и лактулозе, он приводит к улучшению клинического состояния, а также пси­хометрических и электроэнцефалографических дан­ных у больных с хронической портосистемной эн­цефалопатией [42]. Бромокриптин может оказаться ценным препаратом для отдельных больных с пло­хо поддающейся лечению хронической портальной энцефалопатией, резистентной к ограничению белка в диете и лактулозе, развившейся на фоне устойчи­вой компенсации функции печени.

ФЛУМАЗЕНИЛ

Этот препарат является антагонистом бензодиазепиновых рецепторов и вызывает временное, не­устойчивое, но отчётливое улучшение состояния приблизительно у 70 % больных с печёночной эн­цефалопатией, связанной с ФПН или циррозом печени [4, 25]. Рандомизированные исследования подтвердили этот эффект и показали, что флумазенил может препятствовать действию лигандов, агонистов бензодиазепиновых рецепторов, которые образуются in situ в головном мозге при печёноч­ной недостаточности [57]. Роль этой группы пре­паратов в клинической практике в настоящее время изучается.

АМИНОКИСЛОТЫ С РАЗВЕТВЛЁННОЙ ЦЕПЬЮ

Развитие печёночной энцефалопатии сопровож­дается изменением соотношения между аминокис­лотами с разветвлённой цепью и ароматическими аминокислотами. Для лечения острой и хроничес­кой печёночной энцефалопатии применяются ин­фузии растворов, содержащих большую концент­рацию аминокислот с разветвлённой цепью. По­лученные результаты крайне противоречивы. Это, вероятно, связано с использованием в подобных исследованиях различных типов аминокислотных растворов, разных путей их введения и различия­ми в группах больных. Анализ контролированных исследований не позволяет однозначно говорить об эффективности внутривенного введения ами­нокислот с разветвлённой цепью при печёночной энцефалопатии [43].

Принимая во внимание высокую стоимость аминокислотных растворов для внутривенного введе­ния, трудно оправдать их использование при пе­чёночной энцефалопатии в тех случаях, когда уро­вень аминокислот с разветвлённой цепью в крови высок.

Несмотря на отдельные исследования, показы­вающие, что аминокислоты с разветвлённой це­пью, назначаемые внутрь, с успехом применяются при печёночной энцефалопатии [56], эффектив­ность этого дорогостоящего метода остаётся спор­ной [21, 41].

ОККЛЮЗИЯ ШУНТОВ

Хирургическое устранение портокавального шун­та может привести к регрессу тяжелой портосис­темной энцефалопатии, развившейся после его наложения. Для того чтобы избежать повторных кровотечений, перед выполнением этой операции можно прибегнуть к пересечению слизистой обо­лочки пищевода f 9]. С другой стороны, шунт можно перекрыть при помощи рентгенохирургических методов с введением баллона [58] или стальной спирали [14]. Эги методы можно также применить для закрьпия спонтанных спленоренальных шунтов [28].

ПРИМЕНЕНИЕ ИСКУССТВЕННОЙ ПЕЧЕНИ

У больных циррозом печени, находящихся в коме, не прибегают к сложным методам лечения с применением искусственной печени. Эти больные либо находятся в терминальном состоянии, либо выходят из комы без этих методов. Лечение с по­мощью искусственной печени обсуждается в раз­деле, посвящённом острой печёночной недостаточ­ности (см. главу 8).

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

Этот метод может стать окончательным реше­нием проблемы печёночной энцефалопатии. У одного больного, страдавшего энцефалопатией на протяжении 3 лет, в течение 9 мес после транс­плантации наблюдалось заметное улучшение [51]. У другого больного с хронической гепатоцеребральной дегенерацией и спастической параплегией со­стояние значительно улучшилось после ортотопической пересадки печени [59] (см. главу 35).

Регат лайн всем . это наилучшее соотношение цены и качества! . бюро переводов донецк бюро переводов пушкинская