Глава 28. ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ

Опухоли печени могут быть доброкачественны­ми и злокачественными (табл. 28-1). Доброкаче­ственные опухоли развиваются редко, обычно не проявляются клинически и обнаруживаются слу­чайно. Злокачественные опухоли печени встреча­ются чаще, причём частота метастатических опу­холей в 30 раз превышает частоту первичных.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Ежегодно в мире от гепатоцеллюлярной карци­номы (ГЦК) погибают 1 250 000 человек. Среди опухолей, поражающих человека, ГЦК стоит на седьмом месте. Распространённость опухоли зави­сит от географической зоны (табл. 28-2). Наибо­лее часто ГЦК встречается у жителей стран Африки и Азии, у которых она почти всегда развивается на фоне цирроза печени. В странах Юго-Восточной Азии ГЦК — вторая по распространённости зло­качественная опухоль. Частота случаев заболева­ния возрастает и в западных странах, что, вероят­но, связано с распространённостью вирусного ге­патита В и С, который является наиболее частой причиной развития ГЦК.

Экспериментальный рак печени

Известно множество канцерогенов, которые могут вызывать в эксперименте опухоли у живот­ных, однако их роль в развитии опухолей у чело­века не установлена. К таким канцерогенам отно­сятся р -диметиламиноазобензол (жёлтая краска), нитрозамины, афлатоксин и алкалоиды крестов­ника.

Процесс канцерогенеза с момента инициации до прогрессии и развития клинических проявлений имеет много стадий. Канцероген связывается с ДНК ковалентными связями. Развитие рака зави­сит от способности клеток хозяина к репарации ДНК или от толерантности к канцерогенезу.

Связь с циррозом печени

Цирроз независимо от этиологии может рассмат­риваться как предраковое состояние. Узловая ги­перплазия при этом прогрессирует в рак. Дисплазия гепатоцитов, которая проявляется увеличением их размеров, ядерным полиморфизмом и наличием многоядерных клеток, поражает группы клеток или целые узлы и может представлять собой промежу­точную стадию развития опухоли [4]. Дисплазию обнаруживают у 60% больных с ГЦК на фоне цир­роза печени и лишь у 10% больных с ГЦК без цир­роза. При циррозе с высокой пролиферативной ак­тивностью гепатоцитов отмечается более высокий риск развития рака печени [8]. Кроме того, канце­рогенез может быть связан с генетическим дефек­том определённого клона клеток [1].

Таблица 28-1. Первичные опухоли печени

Доброкачественные

Злокачественные

Гепатоцеллюлярные

Аденома

ГЦК

Фиброламеллярная карцинома Гепатобластома

Билиарные

Аденома Цистаденома Папилломатоз

Холангиокарцинома Смешанная гепатохолангиоцеллюлярная карцинома Цистаденокарцинома

Мезодермальные

Гемангиома

Ангиосаркома (гемангиоэндотелиома) Эпителиоидная гемангиоэндотелиома Саркома

Прочие

Мезенхимальная гамартома Липома Фиброма

Таблица 28-2. Распространённость первичного рака печени в мире

Географическая зона

Частота на 100000 мужчин в год

Группа 1

Мозамбик

98,2

Китай

17,0

Южная Африка

14,2

Гавайи

7,2

Нигерия

5,9

Сингапур

5,5

Уганда

5,5

Группа 2

Япония

4,6

Дания

3,4

Группа 3

Англия и Уэльс

3,0

США

2,7

Чили

2,6

Швеция

2,6

Исландия

2,5

Ямайка

2,3

Пуэрто-Рико

2,1

Колумбия

2,0

Югославия

1,9

В одном из исследований, включавшем 1073 больных с ГЦК, у 658 (61,3%) был выявлен также цирроз печени. Однако у 30% больных африкан­цев с ГЦК, ассоциированной с гепатитом В, цир­роз печени отсутствовал. В Великобритании при­близительно у 30% больных ГЦК протекала без цирроза; продолжительность жизни в этой группе больных была сравнительно высокой.

Имеются значительные географические разли­чия в частоте рака среди больных циррозом пече­ни. Особенно высока частота этого сочетания в Южной Африке и Индонезии, где рак развивается более чем у 30% больных циррозом печени, в то время как в Индии, Великобритании и Северной Америке частота сочетания цирроза и рака печени составляет приблизительно 10—20%.

Связь с вирусами

При вирусном поражении печени ГЦК развива­ется на фоне хронического гепатита и цирроза (рис. 28-1). Почти у всех больных с вирусассоциирован­ной ГЦК имеется сопутствующий цирроз. Некроз и усиленная митотическая активность гепатоци­тов способствуют развитию узлов регенерации, что при определённых условиях приводит к диспла­зии гепатоцитов и развитию рака [159]. Хотя в боль­шинстве случаев раку предшествуют узловая реге­нерация и цирроз, опухоль может возникнуть и без сопутствующего цирроза. В таких случаях по аналогии с хроническим гепатитом сурков (вызы­ваемым близким к вирусу гепатита В представите­лем семейства гепаднавирусов) необходимым ус­ловием развития рака являются некроз и воспале­ние [126].

Связь с вирусом гепатита В

По данным мировой статистики, распростра­нённость носительства HBV коррелирует с забо­леваемостью ГЦК [9,10,142]. Наибольшая часто­та развития ГЦК отмечается в странах с наиболь­шим количеством носителей HBV [40]. Показано, что риск возникновения ГЦК у носителей HBV выше, чем в популяции [10]. В развитии ГЦК доказана этиологическая роль и других предста­вителей семейства гепаднавирусов, например ви­руса гепатита сурков [130]. В ткани ГЦК обнару­живается HBV-ДНК.

Канцерогенез — многостадийный процесс, в ко­тором играет роль как вирус, так и организм хозяи­на [46,141]. Конечный результат этого процесса — дезорганизация и перестройка ДНК гепатоцитов (рис. 28-2). При гепатите В вирус интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, однако молекуляр­ный механизм канцерогенного эффекта HBV ос­таётся неясным. Интеграция сопровождается

Рис. 28-1. Стадии развития ГЦК при хроническом гепатите через трансфор­мацию в цирроз и образование крупных узлов-регенератов. См. также цветную иллюстрацию на с. 790.

Рис. 28-2. Факторы, способствующие развитию ГЦК [141].

хромосомными делециями и транслокациями, ко­торые влияют на рост и дифференцировку клеток (инсерционный мутагенез). Однако делеции не со­ответствуют участкам встраивания вирусной ДНК, а в 15% случаев рака последовательности вирусно­го генома в опухолевой ткани не обнаруживаются [46]. Показано, что встраивание HBV-ДНК в ге­ном хозяина не сопровождается ни повышенной экспрессией какого-либо определённого протоон­когена, ни делециями специфического участка ге­нома, несущего потенциальный антионкоген [46]. Характер интеграции в геном клеток хозяина не­постоянен, и вирусный геном у разных больных может интегрироваться в различные участки ДНК опухолевых клеток.

Х-антиген HBV считается трансактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов [36].

Пре-S-белок оболочки HBV может накапливать­ся в достаточных для развития опухоли токсичес­ких количествах. Повышенное образование пре-S-белка HBV у трансгенных мышей приводит к тяжёлому воспалению печени и регенерации с пос­ледующим развитием опухолей [25]. Нарушенная регуляция экспрессии белков оболочки HBV мо­жет быть следствием интеграции в ДНК клеток хозяина.

Интеграция HBV-ДНК приводит к транслока­ции генов-супрессоров опухоли на хромосоме 17. Таким образом, гены супрессии опухоли, напри­мер онкоген р53 на хромосоме 17, могут играть важную роль в HBV-зависимом гепатоканцерогенезе [65,101]. Трансформирующий фактор роста а (ТФР-а) усиленно экспрессируется у 80% боль­ных с ГЦК. Возможно, он играет роль кофактора [64]. Гистохимические исследования показывают, что ТФР-а локализуется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках.

Наибольшее значение в качестве предракового состояния имеет хронический гепатит В с исходом в цирроз. HBV приводит к развитию рака посред­ством интеграции, трансактивации, мутаций генов супрессии опухолей и повышения уровня ТФР-а.

У носителей HBsAg, инфицированных HDV , ГЦК встречается реже, возможно, вследствие по­давляющего действия на HDV .

Связь с вирусом гепатита С

Имеется чёткая зависимость между частотой ин­фицирования HCV и распространённостью ГЦК. В Японии у большинства больных с ГЦК в сыво­ротке выявляют анти-НСV-антитела и приблизи­тельно в половине случаев имеются сведения о гемотрансфузиях в анамнезе [И3]. Чёткая корре­ляция между частотой выявления ГЦК и HCV на­блюдается также в Италии [33], Испании [16], Южной Африке [83] и США. Значение HCV в раз­витии ГЦК невелико в регионах, эндемичных по HBV-инфекции, например в Гонконге [93]. На ре­зультаты эпидемиологических исследований повли­яло внедрение в практику более точных, чем тес­ты I поколения, методов диагностики HCV-инфек­ции. Так, частота HCV-инфекции при ГЦК в Южной Африке составляла не 46,1%, а 19,5% [20]. В США у 43% больных с ГЦК (HBsAg-отрицатель­ных) выявляют анти-HCV с помощью тест-систем II поколения или HCV-РН К в сыворотке крови и печени [95]. HCV, по-видимому, играет более важ­ную этиологическую роль в развитии ГЦК, чем HBV. Частота ГЦК среди больных с анти-HCV в 4 раза выше, чем у носителей HBsAg. Развитие ГЦК при HCV-инфекции не зависит от генотипа виру­са [158].

Низкая частота ГЦК, обусловленной HCV, в США по сравнению с Японией связана с возрастом боль­ных. ГЦК развивается лишь через 10—29 лет после инфицирования [84]. В Японии HCV-инфицирование происходило, вероятно, преимущественно в раннем детском возрасте при инъекциях с исполь­зованием нестерильных шприцев. Американцы же инфицировались главным образом во взрослом возрасте (наркомания, гемотрансфузия), и ГЦК не успевала развиться на протяжении их жизни.

В отличие от HBV HCV является РНК-содержа­щим вирусом, не имеет фермента обратной транс­криптазы и не способен интегрироваться в геном клеток хозяина. Процесс развития ГЦК неясен; по-видимому, он происходит на фоне цирротической трансформации печени [44,143]. Однако в опухо­ли и окружающей печёночной ткани этих больных можно обнаружить геном HCV [50].

Возможно взаимодействие HBV и HCV в разви­тии ГЦК, так как у больных с коинфекцией HCV и HBV (HBsAg-положительных) ГЦК развивается чаще, чем у больных с наличием только анти-HCV [33[.

Носители HCV , так же как и носители HBV , дол­жны регулярно обследоваться на наличие ГЦК с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и определения уровня a -фетопротеина ( a -ФП) в сы­воротке крови.

Связь с употреблением алкоголя

В Северной Европе и Северной Америке риск развития первичной ГЦК в 4 раза выше среди боль­ных алкоголизмом, особенно пожилого возраста [59]. У них всегда обнаруживаются признаки цир­роза, а алкоголь сам по себе не является печёноч­ным канцерогеном.

Алкоголь может быть коканцерогеном HBV. У больных с алкогольным циррозом, осложнённым ГЦК, часто выявляют маркёры гепатита В. Стиму­лируемая алкоголем индукция ферментов может усиливать превращение коканцерогенов в канце­рогены. Алкоголь также может стимулировать кан­церогенез вследствие угнетения иммунитета. Ал­коголь замедляет алкилирование ДНК, опосреду­емое канцерогенами.

При ГЦК у больных с алкогольным циррозом иногда обнаруживают встроенную в ДНК перерож­дённых гепатоцитов HBV-ДНК. Однако ГЦК мо­жет развиваться у страдающих алкоголизмом и при отсутствии HBV-инфекции (текущей или перене­сённой ранее).

Микотоксины

Наибольшее значение из микотоксинов имеет афлатоксин, вырабатываемый плесневым грибком Aspergillus flavis [41]. Он даёт выраженный канцеро­генный эффект у радужной форели, мышей, морс­ких свинок и обезьян. Имеются межвидовые раз­личия в чувствительности к канцерогенному дей­ствию афлатоксина. Афлатоксин и другие токсич­ные вещества, содержащиеся в плесени, легко мо­гут попасть в продукты питания, в частности в зем­ляные орехи (арахис) и зерновые культуры, осо­бенно при их хранении в тропических условиях.

В различных районах Африки отмечена поло­жительная корреляция между содержанием в пище афлатоксина и частотой возникновения ГЦК (табл. 28-3) [98]. Афлатоксин может действовать как коканцероген при вирусном гепатите В.

Исследования, проведённые в Мозамбике, Юж­ной Африке и Китае, выявили мутации р53 — гена супрессии опухолей, что было связано с повышен­ным содержанием афлатоксина в пищевых про­дуктах [30]. В Великобритании, где вероятность по­падания афлатоксина в продукты низка, у боль­ных со злокачественными опухолями печени эти мутации встречались редко.

Расовая принадлежность и пол

Доказательств роли генетической предрасполо­женности к развитию ГЦК нет.

Во всем мире ГЦК встречается у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин. Это можно отчасти объяснить большей частотой носительства HBV у мужчин. Возможно усиление экспрессии рецепто­ров андрогенов и подавление рецепторов эстроге­нов на опухолевых клетках. [115]. Биологическое значение этого явления неизвестно.

Лечение половыми гормонами

Лечение описано в главе 18.

Роль других факторов

ГЦК редко осложняет течение аутоиммунного хронического гепатита и цирроза печени [19].

Таблица 28-3. Потребление афлатоксина и частота ГЦК

Страна

Местность

Потребление афлатоксина, нг/кг в сутки

Частота ГЦК на 100 тыс. человек в год

Кения

Высокогорье

3,5

1,2

Таиланд

Город Сонкла

5,0

2,0

Свазиленд

Степь (высоко над уровнем моря)

5,1

2,2

Кения

Горы средней высоты

5.9

2,5

Свазиленд

Степь (средняя высота над уровнем моря)

8,9

3,8

Кения

Низкие горы

10,0

4,0

Свазиленд

Возвышенность Лебомбо

15,4

4,3

Таиланд

Город Ратбури

45,6

6,0

Свазиленд

Степь (низко над уровнем моря)

43,1

9,2

Мозамбик

Город Иньямбане

222,4

13,0

При болезни Вильсона и первичном билиарном циррозе ГЦК наблюдается также очень редко 1169|.

ГЦК— частая причина смерти больных с гемо­хроматозом. Она часто встречается при де­фиците a 1 -антитрипсина, гликогенозе типа I и поздней кожной порфирии.

ГЦК может быть осложнением массивной им­мунодепрессивной терапии у больных с трансплан­тированной почкой.

Клонорхоз может осложниться ГЦК и холангиоцеллюлярной карциномой.

Связь между шистосомозом и раком печени не установлена.

Рис. 28-3. Цирроз печени и ГЦК минимальных размеров. Печень была резецирована. Окраска гематоксилином и эози­ном, х60. См. также цветную иллюстрацию на с. 790.

Рис. 28-4. ГЦК. Опухолевые клетки меньшего размера, чем нормальные гепатоциты, имеют зернистую цитоплазму и большие гиперхромные ядра. Видны митозы, а также ати­пичные гигантские клетки. Строма не выражена, между опухолевыми клетками — очаги кровоизлияния. Окраска гематоксилином и эозином, х90. См. также цветную иллюст­рацию на с. 790.

В Африке и Японии ГЦК сочетается с мембра­нозной обструкцией нижней полой вены [144].

Заключение

Вирусы гепатита В и С при участии ряда кофак­торов играют наиболее важную роль в развитии ГЦК во всём мире. Однако в районах с низкой частотой носительства вирусов причиной опухоли могут быть другие факторы |175|. В этих случаях механизм канцерогенеза и, в частности, значение цирроза печени в развитии опухоли остаются не­ясными.

Морфологическая картина

Обычно опухоль белого цвета, иногда окрашена жёлчью и может содержать очаги кровоизлияний и некроза. Крупные внутрипеченочные ветви во­ротной и печёночной вен часто тромбированы и содержат опухолевые массы. Выделяют 3 формы ГЦК: экспансивную (или нодулярную — в виде больших узлов с чёткими границами), массивную (или инфильтративную) и мультифокальную (или диффузную) |118 j . При нодулярной форме ГЦК чаще развивается в не поражённой циррозом пе­чени; при этом в Японии наблюдаются инкапсу­лированные опухоли. На Западе и в странах Аф­рики в большинстве случаев ГЦК представлена массивной и диффузной формами [121).

Гепатоцеллюлярная карцинома (рис. 28-3 и 28-4)

Клетки напоминают нормальные гепатоциты и располагаются в виде компактных пальцевидных отростков или солидных трабекул. Сходство опухо­ли с нормальной печёночной тканью бывает выра­жено в разной степени. Клетки опухоли иногда сек­ретируют жёлчь и содержат гликоген. Межкле­точная строма отсутствует, и опухолевые клетки выстилают заполненные кровью пространства.

Клетки опухоли обычно меньшего размера, чем нормальные гепатоциты; они имеют полигональ­ную форму и зернистую цитоплазму. Иногда об­наруживаются атипические гигантские клетки. Цитоплазма обычно эозинофильна, с повышени­ем степени злокачественности она становится ба­зофильной. Ядра гиперхромные, разных размеров. Иногда встречаются преимущественно эозино­фильные опухоли. В центре опухоли часто отмеча­ются очаги некроза. Ранним признаком является инфильтрация перипортальных лимфатических сосудов опухолевыми клетками. Приблизительно у 15% больных обычно при высокой концентра­ции a -ФП в сыворотке обнаруживают ШИК-по­ложительные резистентные к диастазе глобуляр­ные включения, которые могут представлять со­бой вырабатываемые гепатоцитами гликопротеины.

В опухоли часто выявляются также a 1 -антитрипсин и a -ФП.

По степени малигнизации опухоли печени мо­гут соответствовать всему диапазону — от добро­качественных узлов регенерации до злокачествен­ной опухоли. Дисплазия гепатоцитов занимает промежуточное положение [4]. Особенно велика вероятность малигнизации при наличии дисплазированных гепатоцитов малых размеров. Увели­чение плотности ядер опухолевых клеток в 1,3 раза и более по сравнению с плотностью ядер нормаль­ных гепатоцитов свидетельствует о высокодиффе­ренцированной ГЦК [НО].

Данные электронной микроскопии. В цитоплазме клеток ГЦК человека содержится гиалин [79]. К цитоплазматическим включениям относят филаментные тельца и аутофагические вакуоли.

Светлоклеточная ГЦК

Опухолевые клетки при этой форме ГЦК имеют не окрашивающуюся, часто пенистую цитоплаз­му. В занимающей большой объём цитоплазме обнаруживают липиды, а иногда и гликоген. Опу­холь часто сопровождается гипогликемией и ги­перхолестеринемией; прогноз может быть различ­ным [133].

ГЦК с гигантскими клетками

При этой редкой форме ГЦК в некоторых учас­тках опухоли выявляют скопления гигантских кле­ток, напоминающих остеокласты, которые окру­жены мононуклеарными клетками [63]. В других участках опухоль имеет типичную для ГЦК гисто­логическую картину.

Распространение опухоли

Внутрипеченочное. Метастазы могут поражать всю печень или ограничиваться одной долей. Метаста­зирование обычно происходит гематогенным пу­тём, так как клетки опухоли примыкают к сосудис­тым пространствам. Возможно также лимфогенное метастазирование и непосредственное прорастание в здоровую ткань.

Внепеченочное. Опухоль может прорастать в мел­кие и крупные ветви воротной и печёночных вен, а также в полую вену. Метастазы ГЦК можно об­наружить и в варикозно-расширенных венах пи­щевода, даже если они склерозированы. Именно этим путём может произойти метастазирование в лёгкие. Эти метастазы обычно имеют небольшие размеры [5]. Опухолевые эмболы могут привести к тромбозу лёгочных артерий. Системное распро­странение может приводить к появлению метаста­зов в любом участке тела, особенно в костях. Час­то поражаются регионарные лимфатические узлы в воротах печени, а также цепочки лимфатических узлов средостения и шеи.

Поражение опухолью брюшины приводит к ге­моррагическому асциту. Это осложнение может быть признаком терминальной стадии заболевания.

Гистологические признаки метастазов. Метаста­зы напоминают по строению первичную опухоль, могут обнаруживаться даже признаки образования жёлчи. Однако иногда клетки первичной опухоли и метастазов могут значительно различаться. На­личие жёлчи или гликогена в клетках метастазов указывает на то, что первичная опухоль имеет пе­чёночное происхождение.

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания довольно по­лиморфна. Течение болезни может быть бессимп­томным; при этом у больных выявляются лишь признаки цирроза печени. Опухоль может быть диагностирована случайно (см. раздел, посвящён­ный профилактическому обследованию). Однако клинические проявления могут быть настолько яркими, а печёночная недостаточность — столь вы­раженной, что клиническая картина напоминает таковую при абсцессе печени. Спектр проявлений укладывается между этими двумя крайними кли­ническими формами заболевания.

Возраст. ГЦК может развиться в любом возрас­те. Среди китайцев и представителей народности банту часто заболевают лица моложе 40 лет. В стра­нах с умеренным климатом возраст больных с ГЦК обычно старше 40 лет.

Пол. Мужчины заболевают в 4—6 раз чаще, чем женщины.

Сопутствующий цирроз. Необходимо своевремен­но диагностировать цирроз печени. ГЦК можно заподозрить у больного циррозом при ухудшении состояния или появлении болей в правом подре­берье, а также появлении пальпируемой опухоли, исходящей из печени. ГЦК необходимо исключить и в тех случаях, когда отсутствует улучшение при адекватном лечении асцита, кровотечения из ва­рикозно-расширенных вен пищевода или преко­мы у больного циррозом печени.

Быстрое ухудшение состояния у больного с ге­мохроматозом или хроническим заболеванием пе­чени с наличием в сыворотке HBsAg или анти-HCV-антител свидетельствует о возможном разви­тии ГЦК.

Больные жалуются на слабость и чувство дис­комфорта и давления в верхних отделах живота. Отмечается уменьшение массы тела. Температура редко превышает 38 °С.

Боль часто наблюдается у больных с ГЦК, однако лишь в редких случаях она бывает интенсивной.

Обычно это тупая постоянная боль в эпигастраль­ной области, правом подреберье или спине. Ин­тенсивная боль свидетельствует о перигепатите или поражении диафрагмы.

Нарушение функции желудочно-кишечного трак­та при ГЦК наблюдается часто. Оно проявляется отсутствием аппетита, метеоризмом и запорами. Первым симптомом заболевания может быть диа­рея, которая обусловлена холестазом или выработ­кой опухолью активных веществ, например про­стагландинов.

Одышка — поздний симптом, вызванный больши­ми размерами опухоли, которая давит на диафрагму или прорастает в неё, либо метастазами в лёгкие.

Желтуха редко бывает интенсивной и, как пра­вило, не зависит от размеров опухоли. В редких случаях опухоль может иметь вид полипа на нож­ке, располагаться внутри жёлчного протока и вы­зывать механическую желтуху [161]. Опухоль мо­жет прорасти в общий жёлчный проток [24]. При этом в просвете протока можно обнаружить опу­холевые массы, а непосредственной причиной смерти может стать гемобилия.

Иногда в результате некроза центральной час­ти опухоли появляются лихорадка и лейкоцитоз; при этом клиническая картина напоминает тако­вую при абсцессе печени [119].

Печень увеличивается в размерах не только в направлении вниз, в брюшную полость, но также и в направлении грудной полости. В правом под­реберье удаётся пропальпировать исходящее из печени плотное опухолевидное образование с не­ровной поверхностью. При поражении левой доли опухоль пальпируется в эпигастральной области. Иногда пальпируются несколько опухолевых уз­лов. Болезненность может быть настолько выра­женной, что затрудняет пальпацию.

Над опухолью в результате перигепатита иногда может выслушиваться шум трения. Артериальный шум над опухолью (рис. 28-5) [29] — следствие расширения артериальной сети, снабжающей опу­холь кровью. При отсутствии острого алкогольно­го гепатита этот шум свидетельствует о ГЦК.

Асцит обнаруживают приблизительно у полови­ны больных. Асцитическая жидкость содержит много белка. Могут выявляться злокачественные клетки, однако интерпретация их в перитонеаль­ной жидкости затруднена. Возможно повышение активности ЛДГ и уровня карциноэмбрионально­го антигена в асцитической жидкости. Она может окрашиваться кровью. Разрыв опухоли приводит к гемоперитонеуму. Последний может развиваться постепенно или проявляться картиной острого живота с выраженным болевым синдромом [105]. Прогноз у таких больных очень плохой.

Рис. 28-5. ГЦК правой доли печени. При фонографии пра­вой доли зарегистрирован систолический шум [29].

Тромбоз воротной вены усугубляет асцит. Может развиться окклюзия печёночных вен. Возможно про­растание опухоли в правое предсердие и венозные сплетения пищевода [5].

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода — частое и, как правило, смертельное осложнение. Невозможность остановить кровоте­чение из варикозно-расширенных вен у больного циррозом печени часто обусловливается ГЦК, про­растающей в воротную вену.

Клинические проявления метастазов

Метастазы могут обнаруживаться в лимфатичес­ких узлах, особенно правых надключичных, кото­рые при этом удаётся пропальпировать [82]. Ме­тастазирование в лёгкие может сопровождаться появлением плеврального выпота. Массивная эм­болия лёгочной артерии вызывает одышку и лё­гочную гипертензию [170]. Возможно развитие тяжёлого артериопульмонального шунтирования [137]. Костные метастазы обычно обнаруживают­ся в рёбрах и позвоночнике. Метастатическое по­ражение головного мозга проявляется симптомами опухоли мозга (см. рис. 28-16).

Системные проявления ГЦК

Выраженные эндокринные расстройства при гепатобластоме у детей наблюдаются чаще, чем при ГЦК у взрослых.

Возможна болезненная гинекомастия [156], свя­занная с повышенной секрецией эстрогенов.

Причиной гиперкальциемии иногда является псев­догиперпаратиреоз. Опухоль может содержать ве­щество, напоминающее паратиреоидный гормон (ПТГ); при этом уровень ПТГ в сыворотке повы­шен. Эмболизация печёночной артерии может ока­заться эффективной [6].

Гипогликемия встречается у 30% больных. Она может быть вызвана чрезвычайно быстрым ростом опухоли, обычно недифференцированной, что со­провождается повышением потребности в глюкозе. Изредка гипогликемия развивается у больных с медленно прогрессирующей опухолью. При этом активность в опухоли Г-6-фазы и фосфорилазы снижена или отсутствует, в то время как содержа­ние гликогена в опухоли и примыкающей к ней ткани повышается. Это свидетельствует о том, что гипогликемия обусловлена приобретённым наруше­нием обмена гликогена с повышенным его накоп­лением. У таких больных чрезвычайно трудно нор­мализовать уровень глюкозы в крови даже при упот­реблении пищи с большим содержанием углеводов.

У больных с тяжёлой рецидивирующей гипог­ликемией содержание инсулиноподобного факто­ра роста с высокой молекулярной массой (ИПФР-II) в опухолевой ткани в 10—20 раз превышает его содержание в нормальной печени [139]. Это также может способствовать развитию гипогликемии.

Гиперлипидемия редко наблюдается у больных с ГЦК, однако приблизительно у трети больных, находящихся на низкохолестериновой диете, уро­вень холестерина в сыворотке повышен. У одного больного гиперлипидемия и гиперхолестеринемия были обусловлены образованием аномального р-липопротеина.

Гипертиреоз может быть обусловлен неадекват­ной продукцией тиреотропного гормона [61].

Псевдопорфирия со значительным повышением концентрации порфобилиногена в моче и сыво­ротке — следствие выработки опухолью порфири­нов [125].

Биохимические изменения

Биохимические изменения могут не отличаться от таковых при циррозе печени. Значительно повыше­на активность ЩФ и сывороточных трансаминаз.

При электрофорезе белков сыворотки отмечает­ся повышение уровня g и a 2 -фракций глобули­нов. Редкой находкой является сывороточный мак­роглобулин миеломного типа.

Серологические маркёры

a -Фетопротеин сыворотки

a -ФП — белок, содержащийся в норме в сыво­ротке крови плода. Через 10 нед после рождения его концентрация не превышает 20 нг/ мл и сохраняет­ся на этом уровне у взрослого человека на протяже­нии всей жизни. У части больных с ГЦК обнаружи­вается прогрессирующее увеличение концентрации a -ФП, хотя в ряде случаев уровень его остаётся нор­мальным [160]. Обнаружение повышенного уровня а-ФП при первом обследовании больного циррозом печени свидетельствует о высокой вероятности раз­вития ГЦК при последующем наблюдении [32]. Груп­пу высокого риска развития ГЦК представляют боль­ные циррозом печени, обусловленным HBV - или HCV-инфекцией, у которых уровень a -ФП в сыво­ротке превышает 20 нг/мл либо транзиторно повы­шается до 100 нг/мл и выше [116]. У больных с по­вторными повышениями уровня a -ФП до 100 нг/мл и более частота развития ГЦК за 5-летний период наблюдения составляет 36% [116].

Незначительное повышение уровня a -ФП часто встречается при остром и хроническом гепатитах и циррозе печени, что может вызвать трудности в диагностике.

Уровень a -ФП обычно коррелирует с размера­ми опухоли, однако возможны и исключения. Тем не менее существует тесная связь между временным промежутком, в течение которого отмечается дву­кратное повышение уровня a -ФП, и периодом увеличения размеров опухоли в 2 раза. После ре­зекции, а также после трансплантации печени уро­вень a -ФП снижается. Сохранение слегка повышен­ного уровня a -ФП указывает на неполное удаление опухоли, а его прогрессирующее повышение — на быстрый её рост. Для оценки эффективности про­водимой терапии целесообразно определение уров­ня a -ФП в динамике.

Строение циркулирующего a -ФП у больных с ГЦК отличается от такового при циррозе печени. Исследование фракций a -ФП играет важную роль в дифференциальной диагностике ГЦК и цирроза печени, а также для прогноза развития ГЦК [138].

При фиброламеллярном и холангиоцеллюлярном раке уровень a -ФП обычно не превышает норму. При гепатобластоме он может быть очень высоким.

Уровень карциноэмбрионального антигена особен­но высок при метастатическом поражении пече­ни. Ввиду своей неспецифичности этот показатель не играет существенной роли в диагностике ГЦК. Повышение концентрации в сыворотке a 1 -антитрипсина и кислого a -гликопротеина также являет­ся неспецифическим признаком.

Повышение концентрации сывороточного ферри­тина при ГЦК скорее обусловлено его выработ­кой опухолью, чем некрозом печени. Повышение уровня ферритина наблюдается при любом актив­ном печёночно-клеточном поражении и не обяза­тельно свидетельствует о ГЦК.

Дес- g -карбоксипротромбин (дес- g -КПТ) — вита­мин К-зависимый предшественник протромбина, синтезируемый нормальными гепатоцитами, а так­же клетками ГЦК [166].

Повышение уровня этого фактора до 100 нг/мл и более свидетельствует о возможной ГЦК. При хро­ническом гепатите, циррозе и метастатическом по­ражении печени уровень дес- g -КПТ нормальный. Специфичность этого показателя выше, чем a -ФП, однако чувствительность недостаточна при диагнос­тике опухолей небольшого размера.

Уровень сывороточной a -L-фукозидазы при ГЦК повышен, однако механизм этого повышения не­ясен [157]. Определение уровня этого фермента можно использовать в ранней диагностике ГЦК у больных циррозом печени.

Гематологические изменения

Количество лейкоцитов обычно превышает 10•10 9 /л; 80% составляют нейтрофилы. Иногда на­блюдается эозинофилия. Возможно увеличение ко­личества тромбоцитов, что нехарактерно для нео­сложнённого цирроза печени.

Количество эритроцитов обычно нормальное, анемия выражена слабо. У 1% больных наблюда­ется эритроцитоз, вероятно обусловленный повы­шенной продукцией опухолью эритропоэтина. Концентрация эритропоэтинов в сыворотке может быть повышенной даже при нормальных показа­телях гемоглобина и гематокрита.

Возможно нарушение функции свёртывающей системы крови. Фибринолитическая активность снижается. Это обусловлено выделением опухолью в сосудистое русло ингибитора фибринолиза. Воз­можно, этим объясняется повышение уровня фиб­риногена в сыворотке.

Дисфибриногенемия отражает возврат к фетальной форме фибриногена [53]. Матово-стекловид­ные клетки при ГЦК могут содержать и выраба­тывать фибриноген [154].

Маркёры вирусов гепатита

Должно быть проведено исследование маркё­ров HBV и HCV . Исключают гепатит В и С (рис.28-6).

Рис. 28-6. Тактика ведения больного циррозом печени при обнаружении ГЦК.

Локализация опухоли

Обзорная рентгенография может обнаружить каль­цификаты (рис. 28-7).

Сканирование печени

Изотопное сканирование выявляет опухоли диа­метром более 3 см в виде дефекта наполнения.

При УЗИ эхогенность печени может быть как повышенной, так и пониженной. Опухоль гипоэхогенна, с нечёткими контурами и неоднородными эхосигналами. Диагноз можно подтвердить при­цельной биопсией. Чувствительность и специфич­ность метода довольно высоки. Ложноположитель­ные результаты исследования при циррозе обус­ловлены повышенной эхогенностью крупных узлов. УЗИ представляет особую ценность при проведе­нии скринингового обследования, оно позволяет обнаружить очаги поражения диаметром менее 2 см (рис. 28-8).

При компьютерной томографии (КТ) ГЦК вы­глядит в виде очага пониженной плотности (рис. 28-9) [152]. КТ часто не позволяет опреде­лить размеры и количество опухолей, особенно при наличии цирроза [103]. Важно провести также ис­следование с контрастированием [124]. Картина при ГЦК мозаична, видны множественные узлы с разной степенью ослабления сигнала и чётко очер­ченные перегородки, разделяющие опухолевую массу. Опухоль может быть инкапсулированной. Часто отмечается жировая дистрофия печени. Воз­можны инфильтрация воротной вены и наличие артериопортальных шунтов.

Йодолипол, введённый в печёночную артерию, выводится из здоровой ткани, но остаётся почти постоянно в опухоли, благодаря чему на компью­терных томограммах, полученных через 2 нед пос­ле введения контрастного вещества, можно выя­вить даже мелкие опухолевые очаги диаметром до 2-3 мм (рис. 28-10—28-12). При фокальной моду­лярной гиперплазии Йодолипол также задержива­ется, но в отличие от ГЦК он выводится из гипер­плазированных узлов в течение 3 нед [85].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) [135] позволяет получить несколько более чёткие изобра­жения при очаговой патологии, чем КТ. Этот метод особенно ценен при наличии сопутствующей жиро­вой дистрофии печени. На Т1-взвешенных изобра­жениях опухоль имеет вид образования нормальной плотности, окаймлённого пояском пониженной ин­тенсивности. Т2-взвешенные изображения отчётли­во выявляют различие в плотности нормальной тка­ни печени и опухоли, а также прорастание опухо­лью сосудов и сателлитные очаги.

Внутривенное введение йодсодержащего (соль га­долиния) или магнийсодержащего контрастного вещества ( Mnd PDP ) повышает эффективность выяв­ления ГЦК [104]. Введение супермагнитного оксида железа при исследовании в Т2-режиме безопасно и повышает эффективность исследования [131].

Рис. 28-7. Первичный рак печени. На обзорной рентгено­грамме живота видны кальцификаты (картина поражения напоминает лучи солнца).

Рис. 28-8. На ультразвуковой сканограмме видна ГЦК не­больших размеров (обозначена двумя крестиками). Печень была резецирована; макропрепарат представлен на фото­графии. См. также цветную иллюстрацию на с. 791.

Рис. 28-9. Компьютерная томограмма боль­ного с ГЦК. Видно прорастание опухолью капсулы (указано стрелкой). Имеется асцит.

Рис. 28-10. Компьютерная томограмма с контрастным усилением. Виден очаг по­ниженной плотности в правой доле пе­чени (указан стрелкой).

Ангиография печени

Ангиография позволяет выявить рак печени, ус­тановить его локализацию, резектабельность, а так­же контролировать эффективность лечения. Опу­холь снабжается кровью из печёночной артерии, поэтому её можно обнаружить с помощью селек­тивной артериографии с введением контрастного вещества в чревный ствол или верхнюю брыжееч­ную артерию (см. рис. 28-12 и 28-13). Суперселек­тивная инфузионная ангиография особенно цен­на для выявления малых опухолей. Селективная дигитальная субтракционная ангиография с внут­риартериальным введением контрастного вещества позволяет выявить опухоли диаметром 2 см и ме­нее, которые со временем превращаются из изоваскулярных в гиперваскулярные [69].

Рис. 28-11. Компьютерная томограмма с пероральным контрастированием, полу­ченная у того же больного (см. рис. 28-10) через 9 дней после введения в печёноч­ную артерию йодлипола. Видна задерж­ка препарата в опухоли правой доли (ука­зано стрелкой), дорзальнее виден, воз­можно, ещё один опухолевый узел (указан незакрашенной стрелкой).

Рис. 28-12. Селективная артериограмма печени больного, компьютерные томограм­мы которого представлены на рис. 28-10 и 28-11, подтверждает наличие опухоли в правой доле (указана стрелкой).

Компьютерная артериопортография выявляет сни­жение портального кровотока в опухолевом узле [68].

Дифференциальная диагностика ГЦК и узлов-регенератов при циррозе печени представляет оп­ределённые трудности. Результаты ангиографии могут зависеть от анатомического строения опу­холи. Сосудистый рисунок её имеет причудливый характер, отмечаются очаговые скопления контраст­ного вещества, растяжение и смещение сосудов, которые могут быть склерозированными, фраг­ментированными, иметь неравномерный просвет (рис. 28-14). Часто встречаются артериовенозные шунты, через которые может ретроградно контра­стироваться воротная вена. При прорастании опу­холью воротная вена может быть деформирована.

Допплеровское УЗИ выявляет внутрисосудистое распространение опухоли. Прорастание воротной вены подтверждается наличием артериальной вол­ны в портальном кровотоке, распространяющейся в гепатофугальном направлении [120,127]. Макси­мальная скорость кровотока во время систолы по­вышена, значительное повышение её отмечается при наличии артериовенозного шунта или прора­стании опухоли в воротную вену [114]. Доппле­ровское УЗИ позволяет провести дифференциаль­ную диагностику с гемангиомой.

Рис. 28-13. Селективная артериограмма печени. Видны катетер в чревном стволе (К), селезёночная (Са) и печёночная (Па) артерии. Опухоль имеет патологический сосудистый рисунок (Ср). Нормальная ткань печени (НТ) чётко не контрастирует­ся. П — контрастированная почечная лоханка.

Рис. 28-14. Компьютерная томограмма с контрастным уси­лением. Опухоль прорастает в контрастированную печёноч­ную артерию (указана стрелкой), что служит противопока­занием к резекции или трансплантации печени.

Пункционная биопсия печени

При обнаружении небольших очаговых пораже­ний методом УЗИ или КТ необходимо гистологи­чески верифицировать диагноз. Биопсию печени следует по возможности проводить под визуаль­ным контролем (см. главу 3). Существует возмож­ность распространения опухоли по ходу иглы, од­нако это осложнение встречается редко.

Цитологическое исследование материала, полу­чаемого при аспирационной биопсии тонкой иг­лой N 22, позволяет диагностировать опухоли с низкой и умеренной степенью дифференцировки (рис. 28-15). Однако выявить высокодифференци­рованный рак печени с помощью цитологическо­го исследования нелегко.

Скрининговое обследование

Бессимптомная ГЦК малых размеров у больных циррозом печени может быть диагностирована при скрининговом обследовании групп высокого рис­ка или выявлена случайно при применении визуа­лизационных методов диагностики при исследо­вании печени, удалённой во время транспланта­ции (см. рис. 28-6.). Ранняя диагностика ГЦК важна, так как увеличивает вероятность благопри­ятных результатов после резекции или трансплан­тации печени. Годичная выживаемость нелеченых больных с компенсированным циррозом печени (группа А по системе критериев Чайлда) и бессимп­томным течением ГЦК составляет 90% , в то вре­мя как аналогичный показатель у больных с кли­ническими проявлениями заболевания — лишь 40% [34]. Успех лечения зависит от скорости роста опу­холи. Терапия более эффективна у японцев, у ко­торых опухоль растёт медленнее, чем у жителей стран Южной Африки.

Скрининг показан среди больных с высоким риском развития ГЦК. К ним относят мужчин стар­ше 40 лет с наличием HBsAg или анти-НСV-антител в сыворотке, а также страдающих хронически­ми заболеваниями печени, особенно циррозом с крупными узлами регенерации. УЗИ — более чув­ствительный метод исследования, чем КТ. Обыч­но после них выполняют прицельную аспираци­онную биопсию печени тонкой иглой. Следует так­же получить образцы из неопухолевой ткани для выявления сопутствующего цирроза и определе­ния его активности.

Каждые 4—6 мес определяют уровень a -ФП в сыворотке, особенно если он исходно был повы­шен, а также при обнаружении крупных узлов ре­генерации. Нормальный уровень a -ФП в сыворотке не исключает наличие ГЦК [34].

Ценность такого скрининга различна в зависи­мости от страны, в которой он проводится. Так, в Японии, где ГЦК благодаря медленному росту имеет небольшие размеры и часто инкапсулирована, зна­чение скрининга велико. В то же время практичес­кая ценность его минимальна в странах Южной Африки, где ГЦК характеризуется быстрым ростом и высокой злокачественностью. Европейские стра­ны в этом отношении занимают промежуточное положение |33|. Проведение профилактического обследования населения зависит от уровня разви­тия экономики страны. В Японии такие процеду­ры, как УЗИ и определение уровня a -ФП, широ­кодоступны и проводятся бесплатно. Однако в боль­шинстве других стран мира таких возможностей нет. Прогноз при ГЦК настолько плохой, что там, где стоимость обследования является существенным фактором, отмечается сдержанное отношение к скрининговому обследованию, так как не существует твёрдой уверенности в том, что оно поможет сни­зить смертность при этом заболевании.

Прогноз и факторы риска

Прогноз при ГЦК обычно крайне неблагопри­ятный. Промежуток времени между инфициро­ванием HBV или НСV и развитием опухоли колеблется от нескольких лет до многих десятиле­тий |32|.

Рис. 28-15. Аспирационная биопсия тонкой иглой под уль­тразвуковым контролем выявила скопление клеток ГЦК. См. также цветную иллюстрацию на с. 791.

Скорость роста опухоли может быть различной и коррелирует с выживаемостью. В Италии у боль­ных с бессимптомно протекающей ГЦК время уве­личения объёма опухоли в 2 раза колебалось от 1 до 19 мес, составляя в среднем 6 мес [32, 34]. У африканцев опухоль характеризуется более быст­рым ростом. Причины этого феномена точно не установлены; возможно, он предопределён гене­тически либо обусловлен нарушением питания, попаданием в пищу афлатоксина или поздней ди­агностикой, связанной с частой сменой местожи­тельства у южноафриканских шахтёров.

При небольших опухолях (диаметром менее 3 см в диаметре) годичная выживаемость составля­ет 90,7% , 2-летняя — 55% и 3-летняя — 12,8%. При массивной инфильтративной форме рака прогноз хуже, чем при узловой. Наличие непо­вреждённой капсулы — благоприятный признак. Хотя цирроз печени является основным факто­ром риска развития ГЦК, особенно склонны к малигнизации крупные узлы регенерации (диа­метром не менее 1 см) и гипоэхогенные узлы-ре­генераты [47,162].

Существует корреляция между тяжестью заболе­вания печени и риском развития ГЦК [22, 69]. Боль­ные с ГЦК моложе 45 лет живут дольше пожилых больных. Инфильтрация опухолью более 50% пече­ни, снижение уровня альбумина в сыворотке до 3 г% и менее и повышение уровня билирубина сыво­ротки являются грозными признаками [118].

Риск развития ГЦК выше у больных, в сыворот­ке крови которых обнаруживаются HBsAg или анти-НСV.

Сочетание факторов имеет значение в увеличе­нии риска развития цирроза печени. Считалось, что в эндемичных районах риск трансформации гепа­тита в цирроз печени и развития ГЦ К повышался при инфицировании одновременно HBV и HCV . Это мнение основывалось главным образом на ис­пользовании тестов первого поколения. В исследо­вании специфических вирусных маркёров ( HCV -РНК и HBV-ДНК), проведённом в Испании, было показано, что только у 9 из 63 больных с ГЦК име­ла место коинфекция HBV и HCV [134]. В США коинфекция HCV и HBV была выявлена у 15% боль­ных с ГЦК [95]. Данные литературы, касающиеся влияния алкоголя на развитие ГЦК у больных цир­розом печени (обусловленном HCV-инфекцией), раз­норечивы: либо это влияние минимально, либо упот­ребление алкоголя увеличивает риск развития ГЦК.

Метастазы в лёгкие снижают выживаемость больных.

Лечение

Необходимо определение точной локализации опухоли, особенно при планировании хирургичес­кого вмешательства. Методом выбора являются КТ, а также сочетание её с ангиографией. КТ можно комбинировать с контрастированием печёночной артерии йодолиполом, что позволяет обнаруживать 96% опухолей. Однако этот метод усложняет диаг­ностику и не всегда необходим.

Единственный радикальный метод лечения ГЦК — хирургический, который заключается в ре­зекции или трансплантации печени.

Резекция печени

После резекции печени синтез ДНК в клетках печени усиливается, оставшиеся гепатоциты уве­личиваются в размерах {гипертрофия ), учащаются митозы {гиперплазия). Человек может выжить пос­ле удаления 90% неизменённой печени.

Операбельность при ГЦК невелика и колеблет­ся от 3 до 30%. Успех резекции зависит от размера опухоли (диаметром не более 5 см), её локализа­ции, особенно по отношению к крупным сосудам, наличия прорастания в сосуды, наличия капсулы, других опухолевых узлов и их количества (табл. 28-4, 28-5). При множественных опухолевых узлах отмечаются высокая частота рецидивов и низкая выживаемость [67,69].

Цирроз не является абсолютным противопока­занием для проведения резекции печени, но обус­ловливает более высокую операционную леталь­ность и большую частоту послеоперационных ос­ложнений [45]. Операционная летальность при наличии цирроза достигает 23% (при отсутствии цирроза она составляет менее 3%). Операция про­тивопоказана больным группы С по Чайлду и при желтухе. При рассмотрении показаний к резекции печени учитывают также возраст и общее состоя­ние больных.

Для поиска отдалённых метастазов выполняют рентгенографию грудной клетки, КТ или МРТ го­ловы (рис. 28-16), а также изотопную сцинтигра­фию костей.

Изучение сегментарного строения печени улуч­шило результаты её резекции. Ультразвуковой кон­троль в ходе операции также способствовал повы­шению её эффективности [74]. Левую долю отно­сительно легко резецировать. Резекцию правой доли выполнить сложнее. При небольших опухо­лях можно ограничиться сегментэктомией, более крупные опухоли требуют удаления трёх сегмен­тов или целой доли. В этих случаях важно, чтобы функция печени была адекватной. Послеопераци­онный прогноз лучше, если резекция выполнена в

Таблица 28-4. Результаты резекции печени при ГЦК

Страна

Автор

Количество больных

Операционная или госпиталь­ная летальность,

%

Годичная выживаемость,

%

Резектабель­ность опухоли, %

Африка Великобритания

Kew Dunk

46

5,0 6,5

Франция

Bismuth

270

15,0

66,0

12,9

США*

Lim

86

36,0

22,7

22,0

Гонконг

Lee

935

20,0

45,0

17,6

Япония

Okuda

2411

27,5

33,5

11,9

Китай

Li

9

11,4

58,6

9

Тайвань

Lees

9

6

84,0

9

* Американцы китайского происхождения.

Таблица 28-5. Факторы, определяющие успех ре­зекции печени при ГЦК

Размер менее 5 см Поражение одной доли Наличие капсулы

Отсутствие прорастания в сосуды Начальные стадии цирроза

Относительно молодой возраст и хорошее общее состо­яние больных

пределах здоровой ткани печени, отсутствуют опу­холевые тромбы в печёночной или воротной вене и нет видимых внутрипеченочных метастазов 1155].

Вероятность рецидива ГЦК в оставшейся ткани печени в течение 2 лет составляет 57%. В Испании продолжительность жизни при ГЦК увеличилась с 12,4 мес в контрольной группе нелеченых боль­ных до 27,1 мес после резекции печени; в случаях, когда размер опухоли не превышал 5 см, продол­жительность жизни была ещё больше [18]. Резуль­таты последних исследований свидетельствуют о том, что выживаемость в течение 1 года после ре­зекции печени составляет 55—80%, а 5-летняя вы­живаемость — 25—3996.

Трансплантация печени

Результаты трансплантации печени обычно не­удовлетворительные (см. главу 35). Если больной выживает после операции, часто наблюдаются ре­цидивы и метастазы, чему способствует проводи­мая с целью профилактики отторжения трансплан­тата иммунодепрессивная терапия. Трансплантацию выполняют в случаях, когда резекция невозмож­на: при тяжёлом циррозе, множественных и круп­ных опухолевых узлах с поражением обеих долей печени и центрально расположенных опухолях. Неудивительно, что состояние больных после трансплантации печени хуже, чем после её резек­ции; после резекции трансплантацию печени вы­полнять не следует. Трансплантация эффективна при одиночных небольших (диаметром не более 5 см) нерезектабельных опухолях и наличии не бо­лее трёх опухолевых узлов (диаметром не более 3 см). Общая 4-летняя выживаемость со­ставляет 75% , а выживаемость больных без реци­дивов — 83%. Результаты трансплантации значи­тельно хуже у HBsAg-положительных больных [28]. При циррозе печени прогноз плохой [481.

Наилучших результатов удаётся достичь у боль­ных, у которых ГЦК была выявлена при профилак­тическом обследовании или после трансплантации, произведённой по другим показаниям. С 1963 г. трансплантация печени по поводу ГЦК была выполнена более чем у 300 больных [45]. Годичная и 5-летняя выживаемость при этом составляли соот­ветственно 42—71 и 20—45%. Частота рецидивов до­вольно высока и достигает 65%. Она зависит от размеров опухоли. При опухолях диаметром менее 5 см продолжительность жизни составляет 55±8 мес, в то время как при более крупных опухолях— 24±6 мес [174].

Рис. 28-16. Магнитно-резонансная томограмма головы боль­ного с ГЦК. Виден крупный метастаз в затылочной доле мозга.

Системная химиотерапия

Препаратом выбора является митоксантрон, ко­торый вводят внутривенно каждые 3 нед. Однако положительные результаты отмечаются лишь у 27,3% больных [39].

Артериальная эмболизация

Катетеризация печёночной артерии через бед­ренную артерию и чревный ствол позволяет эмболизировать питающие опухоль сосуды, а введение через катетер химиотерапевтических препаратов создаёт их высокие концентрации в опухоли. Од­нако метод эмболизации недостаточно эффекти­вен из-за развития артериальных коллатералей.

Эмболизацию используют при нерезектабельных опухолях, рецидивах опухоли, а в некоторых слу­чаях — как предварительный этап перед выполне­нием резекции [111]. Этот метод можно использо­вать в качестве экстренного мероприятия при внут­рибрюшном кровотечении, вызванном разрывом опухоли [117].

Процедуру эмболизации выполняют под мест­ной или общей анестезией и под «прикрытием» антибактериальной терапии. Воротная вена долж­на быть проходимой. Ветвь печёночной артерии, питающую опухоль, эмболизируют желатиновой пеной. Иногда дополнительно вводят лекарствен­ные препараты, например доксорубицин, митомицин или цисплатин (рис. 28-17 и 28-18) [68]. Опу­холь подвергается полному или частичному некро­зу. Эмболизация желатиновыми кубиками в сочетании с введением стальной спирали несколько улучшает показатели выживаемости, но для окон­чательной оценки метода необходимо проведение проспективных контролируемых исследований [17].

К побочным эффектам эмболизации печёноч­ной артерии относятся боль (может быть интен­сивной), лихорадка, тошнота, энцефалопатия, ас­цит и значительное повышение активности сыво­роточных трансаминаз. Из других осложнений следует назвать формирование абсцесса и эмболи­зацию артерий, питающих здоровую ткань.

Введение в артерии опухоли микрокапсул митомицина С позволяет достичь положительных ре­зультатов в 43% случаев [7].

Стеклянные микросферы с иттрием-90 можно применять в качестве сильного внутреннего источ­ника облучения опухоли, если не происходит вне-печёночного венозного шунтирования крови [173].

ГЦК нечувствительна к лучевой терапии.

Результаты эмболизации неоднозначны. У од­них больных она не даёт существенного эффекта, у других позволяет продлить жизнь. Прогноз за­висит от формы опухоли, её размеров, прораста­ния в воротную вену, наличия асцита и желтухи [172]. Опухоли, не имеющие капсулы, устойчивы к эмболизации [164]. Этот метод лечения наибо­лее эффективен при карциноидных опухолях пече­ни, при которых удаётся достичь значительного клинического улучшения и уменьшения их разме­ров (рис. 28-19 и 28-20) [106].

Йодированное масло

Йодолипол, представляющий собой йодирован­ное масло макового семени, сохраняется в опухо­ли в течение 7 сут и более после введения его в печёночную артерию, но не задерживается в здо­ровой ткани (см. рис. 28-11). Йодолипол приме­няют для диагностики опухолей очень малых раз­меров. Степень контрастирования опухоли и его продолжительность — важный прогностический фактор [107]. Йодолипол используют для избира­тельной доставки в опухоль липофильных цитос­татиков — эпирубицина [76], цисплатина [77] или 131 I-йодолипола [57]. Эти препараты увеличивают продолжительность жизни больных, при этом су­щественной разницы в эффективности между ними нет. Препараты можно повторно вводить через 3—6 мес. Такая терапия эффективна при неболь­ших опухолях [137].

Артериальная эмболизация йодолиполом в со­четании с химиопрепаратом может служить адъю­вантной терапией после резекции печени [72]. Не­смотря на улучшение состояния больных, метод не позволяет уменьшить частоту рецидивов и про­длить жизнь больных [55].

К сожалению, жизнеспособные опухолевые клет­ки часто остаются внутри опухоли и в окружаю­щей её ткани, поэтому полное излечение невоз­можно [86].

Чрескожная инъекция этилового спирта

Лечить небольшие (диаметром не более 5 см) опу­холевые узлы, если их не более трёх, можно чрес­кожным введением в них неразведённого спирта под визуальным контролем при УЗИ или КТ (табл. 28-6). Такое лечение можно проводить амбу­латорно. Препарат вводят 2 раза в неделю по 2—12 мл. Курс лечения включает от 3 до 15 проце­дур. При больших опухолях возможно однократ­ное введение 57 мл спирта под общей анестезией. Однако при далеко зашедшем циррозе печени та­кое лечение не рекомендуется [96]. Спирт вызы­вает тромбоз артерий, питающих опухоль, её ише­мию и коагуляционный некроз опухолевой ткани. Метод применяют только при инкапсулированных опухолях. В редких случаях отмечается полный некроз опухоли. Эффективность лечения контро­лируют с помощью МРТ [146].

Этанол можно вводить перед предстоящей ре­зекцией печени, а при рецидивах опухоли введе­ние можно повторять. Алкоголизацию применяют при наличии множественных опухолевых очагов, а также для остановки кровотечения при разрыве

Таблица 28-6. Чрескожные инъекции этанола при ГЦК

Опухоли диаметром не более 5 см

Не более трёх опухолевых очагов

Местная анестезия

Визуальный контроль с помощью УЗИ или КТ

Введение 2—12 мл неразведённого этанола

Побочные эффекты

Рис. 28-17. Селективная ангиограмма печени. Обнаружена крупная ГЦК в правой доле.

Рис. 28-18. Артериограмма того же больного (см. рис. 28-17) после эмболизации артерий опухоли желатиновой пеной.

Рис. 28-19. Целиакограмма больного с первичной карцино­идной опухолью подвздошной кишки с симптомами пора­жения печени. Видны множественные метастазы в печень [139].

Рис. 28-20. Ангиограмма того же больного (см. рис. 28-19) после селективной эмболизации печёночной артерии, про­изведённой для подавления системных эффектов опухоли.

опухоли [27]. Побочные эффекты аналогичны на­блюдающимся после эмболизации. Трёхлетняя выживаемость у больных циррозом печени груп­пы А по Чайлду составляет 71%, у больных груп­пы В — 41% [96].

Применение меченых антител

Радиоизотоп, связанный с моноклональными ан­тителами к антигенам на поверхности опухолевой клетки, вводят внутривенно или в печёночную ар­терию. Конъюгируя с такими антителами, проти­воопухолевые средства, например 131 I-ферритин, можно избирательно доставить их в опухолевую ткань. В настоящее время отсутствуют убедитель­ные данные об эффективности такого метода ле­чения [78].

Иммунотерапия

Рост опухоли может быть обусловлен неспособ­ностью организма хозяина обеспечивать иммунный ответ, достаточный для лизиса значительного ко­личества опухолевых клеток. Стимуляция иммун­ного ответа аутологичными лимфокинактивированными клетками-киллерами в сочетании с интерлейкином-2 [122] вызывает лизис опухоли. Лечение хорошо переносится, но его эффективность пока не доказана.

Применение гормональных препаратов

Экспериментальными исследованиями показа­но, что мужские и женские половые гормоны вли­яют на химически индуцированные карциномы. У больных Г Ц К на поверхности опухолевых клеток имеются рецепторы эстрогенов и андрогенов [115]. Имеется сообщение о том, что тамоксифен (10 мг

2 раза в сутки) значительно повышает выживае­мость больных с ГЦК [23], однако дальнейшие ис­следования не подтвердили этого [22].

Заключение

ГЦК остаётся неизлечимым заболеванием. В боль­шом исследовании, включавшем 123 больных с I стадией ГЦК, обычно сочетавшейся с циррозом пе­чени, все методы лечения повышали выживаемость (рис. 28-21) [15]. Однако результаты резекции, транс­плантации печени и артериальной масляной эмбо­лизации оказались примерно одинаковыми. Для окончательной оценки эффективности современных методов лечения необходимы проспективные конт­ролированные клинические исследования.

Фиброламеллярная карцинома печени

Фиброламеллярная карцинома печени встречается у детей и молодых людей (5—35 лет) независимо от пола [35]. К начальным проявлениям заболевания относятся пальпируемая опухоль в правом подре­берье, иногда боль. Не наблюдается связи развития опухоли с приёмом половых гормонов. Цирроти­ческие изменения в печени отсутствуют.

Гистологически обнаруживают скопления круп­ных полигональных, интенсивно окрашивающихся эозинофильных опухолевых клеток, перемежающих­ся полосами зрелой фиброзной ткани (рис. 28-22). В цитоплазме клеток можно видеть бледные вклю­чения — отложения внутриклеточного фибриноге­на. Иногда фиброзная строма отсутствует.

Электронно-микроскопическое исследование выявляет скопления митохондрий и толстых плот­ных, параллельно расположенных полос коллаге­на в цитоплазме. Опухолевые клетки относят к

Рис. 28-21. Выживаемость больных с I стадией ГЦК после лечения [15].

Рис. 28-22. Фиброламелляная карцино­ма. Скопления эозинофильных клеток перемежаются полосами зрелой соеди­нительной ткани. Окраска гематокси­лином и эозином, х275.

онкоцитам. В гепатоцитах выявляется избыточное количество медьсодержащего белка, который вы­рабатывается предположительно опухолевыми клет­ками [91].

Уровень a -ФП в сыворотке нормальный. Вслед­ствие псевдогиперпаратиреоза уровень кальция в сыворотке может быть повышен. Возможно также повышение уровня белка, связывающего витамин В12, и нейротензина.

При УЗИ выявляют гиперэхогенные гомогенные очаги. На компьютерных томограммах фйброламеллярная карцинома имеет вид образования пониженной плотности; интенсивность сигнала от опухоли значительно увеличивается при контрастировании. Может отмечаться кальцификация.

При МРТ в Т1-режиме сигналы от опухоли и неизменённой ткани печени имеют одинаковую интенсивность, на Т2-взвешенных изображениях интенсивность сигнала от опухоли снижена.

Прогноз при фиброламеллярной карциноме луч­ше, чем при других формах рака печени (продол­жительность жизни 32—62 мес), хотя опухоль может метастазировать в регионарные лимфатические узлы.

Лечение заключается в резекции или трансплан­тации печени [129,148].

Гепатобластома

Эта редкая опухоль поражает детей до 4-летнего возраста независимо от пола; исключительно ред­ко она развивается у детей старшего возраста и взрослых [54]. Первые симптомы гепатобластомы — быстрое увеличение объёма живота, сопровождаю­щееся анорексией, снижением активности ребён­ка, лихорадкой и в редких случаях желтухой. К про­явлениям гепатобластомы относятся также ус­коренное половое созревание вследствие секреции опухолью эктопического гонадотропина, цистатионурия, гемигипертрофия и аденомы почек. Уро­вень а-ФП в сыворотке значительно повышен. Ви­зуализационные методы исследования выявляют объёмное образование в печени, смещение от нор­мального положения прилежащих органов, иногда очаги кальцификации. На ангиограммах печени можно видеть признаки первичного рака печени — диффузное полнокровие опухоли, которое сохра­няется и в венозной фазе, обильная васкуляриза­ция её, очаги скопления контрастного вещества и нечёткость контуров.

Гистологические признаки гепатобластомы яв­ляются отражением стадий эмбрионального развития печени, поэтому иногда отмечаются тератоидные изменения. Обычно гепатобластома представляет собой опухоль фетального типа с эмбриональными клетками в ацинусах, псевдоро­зетками или папиллярными структурами [57]. Си­нусоиды содержат кроветворные клетки. При сме­шанном эпителиально-мезенхимальном типе опу­холи обнаруживают примитивную мезенхиму, остеоидную и изредка хрящевую ткань, рабдомиобласты или эпидермоидные очаги [56].

Установлена связь между семейным аденоматоз­ным полипозом толстой кишки и гепатобластомой [37]. Возможны также другие сочетания; на хро­мосоме 11 выделен ген, который ассоциирован с гепатобластомой и другими эмбриональными опу­холями. Цитогенетические исследования выявили хромосомные аномалии [37].

Если удаётся выполнить резекцию печени, то прогноз обычно лучше, чем при ГЦК; 36% боль­ных живут 5 лет и более.

Описаны также случаи трансплантации печени.

Внутрипеченочная холангиокарцинома

К этиологическим факторам холангиокарцино­мы относят клонорхоз, первичный склерозирую­щий холангит, поликистоз, приём анаболических стероидов и введение торотраста.

Опухоль плотная, белесоватого цвета. Она имеет железистое строение и происходит из эпителия внут­рипеченочных жёлчных протоков. Опухолевые клет­ки напоминают эпителий жёлчных протоков; иногда они образуют папиллярные структуры. Секреция жёлчи отсутствует. В отличие от ГЦК почти не об­разуются капилляры (рис. 28-23). Гистологически внутрипеченочную холангиокарциному невозмож­но отличить от метастазов аденокарциномы.

Кератин служит маркёром билиарного эпителия и обнаруживается в 90% случаев холангиокарци­номы [52].

Опухоль чаще встречается у пожилых людей. В клинической картине, которая напоминает тако­вую при других злокачественных опухолях печени, доминирует желтуха. Повышения уровня a -ФП в сыворотке не наблюдается.

Рис. 28-23. Холангиокарцинома. Опухолевые клетки имеют цилиндрическую форму и организованы в трубчатые струк­туры, напоминающие жёлчные протоки. Строма плотная, фиброзная и не содержит сосудов. Окраска гематоксили­ном и эозином, х90.

КТ выявляет объёмное образование с низким ко­эффициентом поглощения, иногда с очагами каль­цификации. Опухоль обычно слабоваскуляризована [132]. На ангиограммах и магнитно-резонансных томограммах отмечается плотное «обхватывание» опухоли сосудами.

Результаты лечения неудовлетворительные. Опу­холь не поддаётся химиотерапии.

Гепатохолангиоцеллюлярная карцинома

При этом типе первичного рака печени наблю­даются признаки как ГЦК, так и холангиокарци­номы [52]. У некоторых больных могут одновре­менно развиться оба типа рака. Иногда в опухоле­вой ткани содержатся переходные формы между ГЦК и холангиокарциномой, а в ряде случаев вы­является также фиброламеллярная карцинома.

В 29% случаев в опухолевых клетках обнаружи­вают а-ФП, а в 52% случаев — кератиновые мар­кёры эпителия жёлчных протоков.

Клиническая картина аналогична картине при ГЦК. У части больных цирроз печени может от­сутствовать.

Цистаденокарцинома

Цистаденокарцинома — редкая опухоль, кото­рая встречается у взрослых, чаще у женщин. Кли­нически она проявляется чувством тяжести и бо­лями в животе, уменьшением массы тела.

Опухоль имеет большие размеры, поликистоз­ное строение, чаще локализуется в правой доле печени, содержит окрашенную жёлчью слизь. Ги­стологически кисты выстланы злокачественными эпителиальными клетками, образующими папил­лярную складчатость, и имеют плотную фиброз­ную строму [168]. Цистаденокарцинома может раз­виться в результате малигнизации доброкачествен­ной цистаденомы или даже врождённой кисты.

При визуализационных методах исследования выявляют объёмное образование, обычно больших размеров, имеющее кистозное строение.

Прогноз более благоприятный, чем при холангиоцеллюлярной карциноме; продолжительность жизни после резекции печени может достигать 5 лет. Некоторым больным выполняют трансплан­тацию печени.

Ангиосаркома (гемангиоэндотелиома)

Ангиосаркома печени — редкая, очень злокаче­ственная опухоль, которую трудно отдифференци­ровать от ГЦК [97]. Печень увеличена в размерах, содержит множество узлов, напоминающих кавер­нозную гемангиому. Ангиосаркому относят к груп­пе заболеваний, протекающих с повреждением синусоидального барьера, в которую входят также пелиоз печени и дилатация синусов. Эти три со­стояния могут быть связаны с токсическим дей­ствием винилхлорида, мышьяка, торотраста и ана­болических стероидов [43]. Ангиосаркома может осложнить течение нейрофиброматоза [88].

При гистологическом исследовании опухоли вы­являют заполненные кровью кавернозные сину­сы, которые выстланы злокачественными анаплазированными эндотелиальными клетками. Эти клетки отчасти могут напоминать клетки эпите­лия сосудов на самых ранних стадиях развития в эмбриогенезе. Высокодифференцированные опу­холи напоминают пелиоз печени.

Отчётливо видны гигантские клетки, солидные саркоматозные очаги и внутрисинусоидное распро­странение опухоли с прорастанием её в ветви во­ротной и печёночных вен. В прилежащих к опухоли участках печёночной ткани отмечаются пролифе­рация жёлчных протоков и гипертрофия выстила­ющих синусоиды клеток.

Опухолевые клетки могут экспрессировать анти­ген, ассоциированный с фактором свёртывания VIII, являющийся маркёром эндотелиальных клеток.

Ангиосаркома печени развивается у людей стар­шего возраста. Она проявляется симптомами печёночно-клеточного заболевания печени, уменьшени­ем массы тела и лихорадкой, сопровождается быст­рым ухудшением состояния больного, развитием кахексии, геморрагического асцита; смерть насту­пает в течение 2 лет с момента появления первых симптомов.

Над печенью иногда выслушивается шум. Воз­можно разрушение тромбоцитов опухолью и раз­витие ДВС-синдрома. Иногда болезнь принимает затяжное течение с развитием асцита и гепатоме­галии на протяжении многих лет [26].

Сканирование выявляет множественные дефек­ты ткани печени (рис. 28-24). Отмечается высокое стояние правого купола диафрагмы.

Прогноз плохой; лишь в исключительно редких случаях опухоль чувствительна к лучевой терапии.

Торотраст

Торотраст представляет собой коллоидный раст­вор диоксида радиоактивного тория, который яв­ляется источником в основном a -излучения и име­ет Т 1/2 1,3-10 6 лет. Раньше торотраст использовали как контрастное вещество. Спустя годы после внут­рисосудистого введения препарата развивались опухоли печени. Развитие ГЦК или холангиокар­циномы [136] наблюдается после латентного периода, составляющего 20 лет, а развитие гемангиоэндотелиомы — через 15 лет. При обзорной рен­тгенографии брюшной полости изотоп постоянно выявляется в печени и селезёнке, что подтвержда­ется авторадиографическим исследованием печё­ночной ткани. Для количественного определения радиоактивности всего тория в организме больно­го можно провести радиоизотопное сканирование всего тела. Торотраст может вызвать цирроз пече­ни без развития опухоли.

Рис. 28-24. Гемангиоэндотелиома. На компьютерных томограммах видны множественные опухолевые узлы

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома (70)

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома — редкая опухоль, которая встречается у взрослых, преиму­щественно у женщин. Она характеризуется мед­ленным ростом и низкой степенью злокачествен­ности, но иногда имеет быстро прогрессирующее течение. Клинически она может проявиться чув­ством давления в эпигастральной области и боля­ми в животе, желтухой или гемоперитонеумом.

При гистологическом исследовании клетки опу­холи представляют собой дендритические и эпи­телиоидные клетки, которые инфильтрируют си­нусоиды и внутрипеченочные вены независимо от их диаметра. Отмечаются воспаление, склероз и кальцификация матрикса.

Диагностическое значение имеет обнаружение гистохимическим методом маркёров эндотелия (ан­тиген, ассоциированный с фактором VIII, и лектины: UEA -1).

При УЗИ, КТ и МРТ выявляют сливающиеся опухолевые узлы, расположенные по периферии печени, и ретракцию капсулы вследствие фиброза [102]. На компьютерных томограммах опухоль ха­рактеризуется низким поглощением излучения с ободком дополнительного ослабления сигнала по периферии (ободок гиперемии). При МРТ выяв­ляют множественные очаги, окружённые ободком с низкой интенсивностью сигнала. На Т2-взвешен-ных томограммах эти ободки выглядят яркими из-за усиления сигнала.

Прогноз лучше, чем при ангиосаркоме, но воз­можно метастазирование. Лечение заключается в резекции или трансплантации печени [80,100|.

Недифференцированная саркома печени

Это чрезвычайно редкая опухоль, которую при гистологическом исследовании дифференцируют с анаплазированной ГЦК, ангиосаркомой или эпи­телиоидной гемангиоэндотелиомой. Необходимо исключить метастазирование саркомы соседних органов: органов грудной клетки, диафрагмы или забрюшинного пространства.

Опухоль обычно поражает детей (см. главу 24 ) [94], однако может наблюдаться и у взрослых [49].

При гистологическом исследовании выявляют типичную для саркомы картину. Отмечается рав­номерное распределение окрашенных ретикулино­вых волокон.

Основными клиническими проявлениями забо­левания являются лихорадка и наличие пальпиру­емой опухоли в правом подреберье. Возможно раз­витие гипогликемии. Течение заболевания быстро прогрессирующее, продолжительность жизни не превышает 2 мес.

Визуализационные методы исследования выяв­ляют солидное образование с кистозными очага­ми. Возможны кальцификация и прорастание в правое предсердие и нижнюю полую вену. Сте­пень васкуляризации опухоли на ангиограммах зависит от её кистозной трансформации.

Химиотерапия неэффективна, в редких случаях удаётся трансплантировать печень.

Доброкачественные опухоли печени

Аденома

Аденома печени — очень редкая опухоль [9]. Клинически она может проявиться пальпируемым образованием в правом верхнем квадранте живота или внутрибрюшным кровотечением. Риск разви­тия аденомы печени повышен у людей, которым проводится терапия половыми гормонами (см. гла­ву 18), и у беременных женщин.

Холангиола (аденома внутрипеченочных жёлчных протоков)

Это очень редкая простая опухоль, происходя­щая из внутрипеченочных жёлчных протоков. По структуре она напоминает цистаденому, и её сле­дует дифференцировать с простой кистой или по­ликистозом печени. Описан также смешанный тип опухоли с пролиферацией как жёлчных протоков, так и гепатоцитов.

Цистаденома внутрипеченочных жёлчных протоков

Опухоль обычно крупных размеров и поражает правую долю печени. Она может иметь ножку. Кисты содержат светло-жёлтую или коричневатую слизистую жидкость.

Цистаденома наблюдается преимущественно у женщин среднего возраста. Она проявляется на­личием пальпируемой опухоли в верхних отделах живота и болью. В редких случаях отмечается об­струкция жёлчных протоков.

Опухоль дифференцируют с поликистозом и простой кистой.

У части больных оказывается возможным вы­полнить резекцию печени.

Папилломатоз внутрипеченочных жёлчных протоков

Заболевание рассмотрено в главе 34.

Гемангиома

Гемангиома — самая частая доброкачественная опухоль печени. Её обнаруживают в 5% аутопсий. Более широкое применение методов сканирования печени способствует улучшению диагностики этой опухоли. Гемангиомы обычно одиночные и имеют небольшие размеры, но иногда они бывают круп­ными и множественными.

Обычно гемангиома располагается субкапсуляр­но, под диафрагмальной поверхностью правой доли печени и иногда имеет ножку. На разрезе она имеет округлую или клиновидную форму, тёмно-крас­ный цвет и напоминает медовые соты; фиброзная капсула опухоли может содержать очаги кальци­фикации. При гистологическом исследовании вы­являют сеть разветвлённых сообщающихся про­странств, содержащих эритроциты. На опухолевых клетках может экспрессироваться фактор VIII свёр­тывания крови.

Ячейки опухоли выстланы плоскими эндотели­альными клетками и содержат небольшое количест­во соединительной ткани, хотя в некоторых слу­чаях оно может быть значительным.

Клиническая картина. У большинства больных гемангиома протекает бессимптомно и диагности­руется случайно. При гигантских гемангиомах (диаметром более 4 см) их часто удаётся пропаль­пировать; вследствие тромбоза опухоли могут возникать боли. Возможны симптомы сдавления опу­холью прилежащих к ней органов. Изредка над ге­мангиомой выслушивается сосудистый шум.

Визуализационные методы исследования [14]

На обзорных рентгенограммах можно увидеть обызвествленную капсулу.

УЗИ выявляет солитарное эхогенное образова­ние с гладкими, хорошо очерченными контурами (см. рис. 5-3). Характерно усиление акустического сигнала при прохождении его через кровь, нахо­дящуюся в кавернозных синусах [14].

При КТ с контрастированием отмечается скоп­ление контрастного вещества в венозном русле опухоли в виде лужиц (рис. 28-25). Оно диффундирует из периферических отделов к центру, и через 30—60 мин затемнение приобретает гомо­генный характер. При динамической КТ после внутривенного струйного введения контрастного вещества видны глобулярные участки затемнения [128]. Может обнаруживаться кальцификация, являющаяся следствием предшествовавшего кро­вотечения или образования тромба.

На магнитно-резонансных томограммах опухоль выглядит как участок высокой интенсивности сигнала. Время релаксации Т2 превышает 8 мс (рис. 28-26). МРТ особенно ценна в диагностике гемангиом небольших размеров [71].

Однофотонная эмиссионная КТ с меченными 99m Тc эритроцитами выявляет длительное сохране­ние радиоактивности над опухолью, обусловлен­ное задержкой в ней крови [12].

Ангиография показана лишь в тех случаях, когда с помощью КТ не удаётся подтвердить диагноз. Опухоль смещает крупные печёночные артерии в одну сторону. Они не увеличены, суживаются, как обычно, по мере отхождения ветвей. Заполненные контрастным веществом кавернозные пространства опухоли имеют форму кольца или полукольца вследствие фиброза центральных участков. В ге­мангиомах контрастное вещество может задержи­ваться до 18с.

Пункционная биопсия печени (прицельная ). Био­псия печени тонкой иглой обычно безопасна [163], однако необходимость в ней отсутствует в связи с достаточной информативностью визуализационных методов исследования.

Лечение обычно не требуется, так как опухоль не увеличивается в размерах и клинические симп­томы не нарастают [109]. Возможность разрыва опухоли не является показанием к хирургическо­му вмешательству. При выраженном болевом синд­роме или быстром росте опухоли прибегают к ре­зекции печени, которая обычно заключается в лоб­эктомии или сегментэктомии [11,145].

Мезенхимальная гамартома [38]

Мезенхимальная гамартома обычно встречается у детей в возрасте до 2 лет, но иногда наблюдается и у взрослых. Опухоль имеет вид массивного кис­тозного образования в правой доле печени [87]. Она происходит из ткани портальной зоны и состоит из гепатоцитов, билиарного эпителия, мезенхимальных элементов и кистозных образований. В ней могут обнаруживаться очаги внекостномозгового крове­творения. Опухоль, по-видимому, снабжается кро­вью из единственного аномального сосуда, что слу­жит причиной ранних ишемических изменений в ней с развитием стромальных кист [92].

Лечение заключается в резекции печени, но в некоторых случаях прибегают к аспирации содер­жимого опухоли с последующим наблюдением за больным.

Паранеопластическая гепатопатия

Рак почки без метастазов в печень может ос­ложняться гепато- и спленомегалией, холестазом, лихорадкой, уменьшением массы тела, повышени­ем уровня глобулинов и активности ЩФ в сыво­ротке [153]. Биопсия печени выявляет неспеци­фическую клеточную инфильтрацию. Такая симп­томатика описана также при саркомах мягких тканей, протекающих без метастазов в печень [140]. После иссечения опухоли изменения в печени под­вергаются обратному развитию. Механизм этих из­менений неизвестен.

Метастазы в печень

Печень — наиболее частая локализация гемато­генных метастазов опухолей независимо от того, дренируется ли первичная опухоль системой во­ротной вены или другими венами большого круга кровообращения. Метастазы в печень выявляют примерно у трети больных раком, причём при раке желудка, молочной железы, лёгких и толстой киш­ки они наблюдаются у половины больных. Следу­ющими по частоте метастазирования в печень яв­ляются рак пищевода, поджелудочной железы и меланома. Метастазы в печень рака предстатель­ной железы и яичника наблюдаются чрезвычайно редко.

Патогенез

Инвазия печени путём прорастания в неё злока­чественных опухолей соседних органов, ретроград­ного метастазирования по лимфатическим путям и распространения по ходу кровеносных сосудов относительно редка.

Портальные эмболы попадают в печень из злока­чественных опухолей органов бассейна воротной

Рис. 28-25. Компьютерная томограмма. Видна гигантская доброкачественная ге­мангиома в правой доле печени. Несколь­ко сравнительно небольших гемангиом имеется в левой доле. Опухоли полностью заполнились контрастным веществом че­рез 1 ч после его внутривенного введения.

Рис. 28-26. Магнитно-резонансная томо­грамма с длительным Т2 (время эхосигна­ла). Виден очень яркий очаг поражения. Этот признак характерен для гемангиомы и обусловлен обилием сосудистых про­странств и замедленным кровотоком.

вены. Иногда первичные опухоли матки и яични­ков, почек, предстательной железы или мочевого пузыря могут поражать соседние ткани, кровь из которых оттекает в систему воротной вены, что может приводить к эмболическим метастазам в печень; однако метастазы в печень из этих орга­нов крайне редки.

Метастатическое обсеменение через печёночную артерию, которое, по-видимому, происходит час­то, трудно установить гистологически, так как кар­тина при этом такая же, как при внутрипеченоч­ном метастазировании.

Макроскопическая картина

Степень поражения печени может быть различ­ной. Возможно выявление только микроскопичес­ки 1—2 узлов или значительно увеличенной пече­ни, «нафаршированной» метастазами. Нередко мас­са печени достигает 5000 г. Описан случай, когда масса печени, поражённой метастазами, составляла 21 500 г. Метастазы обычно имеют белый цвет и чёткие границы. Консистенция опухоли зависит от соотношения объёма опухолевых клеток и фиб­розной стромы. Иногда отмечаются размягчение центральной части опухоли, её некроз и геморра­гическое пропитывание. Центральный некроз ме­тастатических узлов — следствие недостаточного кровоснабжения; он приводит к появлению втя­жений на поверхности печени. Над расположен­ными по периферии метастатическими узлами не­редко развивается перигепатит. Узлы иногда ок­ружены зоной венозной гиперемии. Часто наблюдается инвазия в воротную вену. Артерии редко поражаются опухолевыми тромбами, хотя могут быть окружены злокачественной тканью.

Клетки опухоли быстро метастазируют с вовле­чением обширных участков печени как по око­лососудистым лимфатическим путям, так и вдоль ветвей воротной вены.

Результаты ангиографии свидетельствуют о том, что в отличие от ГЦК артериальное кровоснабже­ние метастазов печени выражено слабо. Это осо­бенно характерно для метастазов первичных опу­холей желудочно-кишечного тракта.

Гистологическое исследование

Метастазы печени могут иметь такое же гисто­логическое строение, как и первичная опухоль. Од­нако это не является правилом; нередко первич­ный очаг представляет собой высокодифференци­рованную опухоль, в то время как её метастазы в печень могут быть настолько слабодифференци­рованными, что с помощью гистологического ис­следования невозможно установить их происхож­дение (рис. 28-27).

Клиническая картина

Клиническая картина может складываться из симптомов метастазов в печень и симптомов пер­вичной опухоли.

Больные жалуются на недомогание, повышен­ную утомляемость и уменьшение массы тела. Чув­ство распирания и тяжести в верхних отделах жи­вота обусловлено увеличением размеров печени. Иногда возможна острая или приступообразная боль в животе, которая симулирует жёлчную ко­лику. Возможны лихорадка и потливость.

В случаях значительного уменьшения массы тела больные выглядят истощёнными, отмечается уве­личение живота. Печень может иметь нормальные размеры, но иногда увеличивается настолько, что в верхних отделах живота просматриваются её кон­туры. Узлы метастазов имеют плотную консистен­цию, иногда с пупкообразными втяжениями на поверхности. Над ними может выслушиваться шум трения. Из-за слабого кровоснабжения артериаль­ный шум отсутствует. Часто встречается сплено­мегалия, даже при нормальной проходимости во­ротной вены. Желтуха незначительно выражена либо отсутствует. Интенсивная желтуха свидетель­ствует об инвазии в крупные жёлчные протоки.

Отёк нижних конечностей и расширение вен передней стенки живота свидетельствуют о сдав­лении нижней полой вены поражённой печенью.

Могут поражаться надключичные лимфатичес­кие узлы справа.

Рис. 28-27. Анаплазированный метастатический рак пече­ни. Опухоль состоит из пластов недифференцированных зло­качественных клеток. Выше видны нормальные клетки пе­чени. У больного имелась небольшая первичная опухоль бронха, не выявленная при рентгенографии грудной клет­ки. Окраска гематоксилином и эозином, х110.

Плевральный выпот наряду с некоторыми дру­гими местными симптомами может указывать на метастазы в лёгкие или наличие в лёгком первич­ной опухоли.

Развитие асцита отражает вовлечение в процесс брюшины, а в некоторых случаях — тромбоз во­ротной вены. Вследствие тромбоза воротной вены и портальной гипертензии может развиться кро­вотечение. Редким осложнением метастазов в пе­чень рака молочной железы, толстой кишки или мел ко клеточного рака лёгкого является развитие механической желтухи [73 j .

Метастазы — наиболее частая причина истин­ного увеличения печени.

Гипогликемия — редкий симптом метастазов в печень. Первичной опухолью при этом обычно является саркома. В редких случаях массивная опухолевая инфильтрация и инфаркты паренхимы печени могут приводить к фульминантной печё­ночной недостаточности [60].

Если злокачественные карциноидные опухоли тон­кой кишки и бронхов сопровождаются вазомотор­ными расстройствами и стенозом бронха, то в пече­ни всегда выявляются множественные метастазы.

Обесцвечивание кала происходит лишь при пол­ной обструкции жёлчного протока. При локализа­ции первичной опухоли в пищеварительном трак­те анализ кала на скрытую кровь может быть по­ложительным.

Лабораторные исследования

Биохимические показатели

Даже при больших размерах печени её функция может сохраниться. Сдавление относительно не­больших внутрипеченочных жёлчных протоков может не сопровождаться желтухой. Отток жёлчи при этом может осуществляться через непоражён­ные протоки. Повышение уровня билирубина в сы­воротке выше 2 мг% (34 мкмоль/л) свидетельству­ет о нарушении проходимости крупных жёлчных про- оков в области ворот печени.

К биохимическим критериям поражения печени метастазами относятся повышение активности ЩФ или ЛДГ. Возможно повышение активности сыво­роточных трансаминаз. Если концентрация били­рубина в сыворотке, а также активность ЩФ, ЛДГ и трансаминаз в пределах нормы, вероятность от­сутствия метастазов составляет 98% [75].

Концентрация альбумина в сыворотке нормаль­ная или несколько снижена. Уровень сывороточ­ных глобулинов может повышаться, иногда значи­тельно. Электрофорез может выявить повышение содержания a 2 - или g -глобулинов.

У части больных в сыворотке обнаруживают карциноэмбриональный антиген.

В асцитической жидкости повышено содержа­ние белка, иногда присутствует карциноэмбрио­нальный антиген; активность ЛДГ в 3 раза превы­шает таковую в сыворотке.

Гематологические изменения

Довольно часто встречается нейтрофильный лей­коцитоз, иногда количество лейкоцитов увеличи­вается до 40—50•10 9 /л. Возможна лёгкая анемия.

Пункционная биопсия печени

Диагностическая значимость биопсии печени повышается при выполнении её под визуальным контролем при УЗИ, КТ или перитонеоскопии. Опухолевая ткань имеет характерный белый цвет и рыхлую консистенцию. Если не удаётся полу­чить столбик опухолевой ткани, следует исследо­вать любой сгусток крови или детрит на наличие опухолевых клеток. Даже если опухолевые клетки не удалось аспирировать, выявление пролифери­рующих и патологических жёлчных протоков и нейтрофилов в отёчных портальных трактах, а так­же очаговой дилатации синусоидов свидетельствует о наличии метастазов в смежных участках [51].

Гистологическое исследование препаратов не все­гда позволяет установить локализацию первичной опухоли, особенно при выраженной анаплазии ме­тастазов (см. рис. 28-27). Цитологическое исследо­вание аспирированной жидкости и отпечатков пре­паратов, полученных при биопсии, может несколь­ко повысить диагностическую ценность метода.

Гистохимическое окрашивание особо важно при цитологическом исследовании и малых размерах полученного образца ткани. Моноклональные ан­титела, в частности HEPPARI , которые реагируют с гепатоцитами, но не с эпителием жёлчных про­токов и непаренхиматозными клетками печени, позволяют отличить первичный рак печени от ме­тастатического [1б7].

Вероятность выявления метастазов при пункци­онной биопсии печени выше при значительной массе опухоли, больших размерах печени и нали­чии пальпируемых узлов.

Рентгенологическое исследование

Обзорная рентгенография живота выявляет уве­личение размеров печени. Диафрагма может быть приподнята и иметь неровные контуры. Изредка наблюдается кальцификация первичного рака или гемангиомы и метастазов рака толстой кишки, молочной, щитовидной желез и бронхов.

Рентгенография грудной клетки может выявить сопутствующие метастазы в лёгкие.

Рентгеноконтрастное исследование верхних отде­лов желудочно-кишечного тракта с барием позво­ляет визуализировать варикозно-расширенные вены пищевода, смещение желудка влево и ригид­ность малой кривизны. Ирригоскопия выявляем опу­щение печёночного угла и поперечной ободочной кишки.

Сканирование

Сканирование обычно позволяет выявить очаги поражения диаметром более 2 см. Важно устано­вить размеры опухолевых узлов, их количество и локализацию, что необходимо для оценки возмож­ности резекции печени и осуществления наблю­дения за больным [8].

УЗИ — простой, эффективный метод диагнос­тики, не требующий больших затрат. Метастазы при УЗИ выглядят как эхогенные очаги. Для диагностики метастазов в печень особенно эффективно интраоперационное УЗИ.

При АГ метастазы имеют вид очагов с низким поглощением облучения (рис. 28-28). Метастазы из толстой кишки обычно имеют крупный бессосуди­стый центр с накоплением контрастного вещества по периферии в виде кольца. Приблизительно у 29% больных, которым произведена резекция толстой кишки по поводу рака, при КТ обнаруживают скры­тые метастазы в печень. Отсроченное накопление контрастного вещества повышает частоту выявле­ния метастазов. Применяют также КТ с контрасти­рованием йодолиполом.

МРТ в T1-режиме — лучший метод выявления метастазов рака толстой кишки в печень [165]. Т2-взвешенные изображения выявляют отёк приле­жащей к очагам метастазов участков ткани печени (рис. 28-29) [90].

МРТ с введением оксида железа или гадолиния имеет большую чувствительность [58]. Дуплексное цветное допплеровское УЗИ выявляет менее вы­раженный застой в воротной вене, чем при цирро­зе печени и портальной гипертензии [89].

Диагностические трудности

У больного с диагностированной первичной опу­холью и подозрением на метастазирование в пе­чень подтвердить наличие метастазов на основании клинических данных, как правило, не представля­ется возможным. На возможное метастатическое поражение печени указывают повышение уровня билирубина в сыворотке, активности сывороточ­ных трансаминаз и ЩФ. Для подтверждения диа­гноза выполняют аспирационную биопсию пече­ни, сканирование и перитонеоскопию.

Другой диагностической проблемой, имеющей, как правило, чисто научный интерес, является не­известная локализация первичной опухоли при диагностированном метастатическом поражении печени. Первичной опухолью может оказаться рак молочной железы, рак щитовидной железы и рак лёгкого. Положительные результаты исследования кала на скрытую кровь свидетельствуют о локали­зации опухоли в желудочно-кишечном тракте. Ука­зания в анамнезе на удалённые кожные опухоли и наличие невусов позволяют предполагать мелано­му. Подозрение на рак тела поджелудочной желе­зы диктует необходимость выполнения эндоско­пической ретроградной холангиопанкреатографии. Обычно по результатам пункционной биопсии печени можно установить локализацию первичной опухоли. Однако иногда биопсия позволяет выявить лишь сквамозные, скиррозные, цилиндричес­кие или анаплазированные клетки, но локализа­ция первичного очага остаётся неизвестной.

Рис. 28-28. Компьютерная томограмма печени. Видны рас­пространённые метастазы. Первичная опухоль локализует­ся в толстой кишке. Биопсийная игла введена в один из метастазов.

Рис. 28-29. Магнитно-резонансная томограмма печени. Вид­ны множественные метастазы в обеих долях, особенно по ходу печёночной вены (указаны стрелками).

Прогноз

Прогноз зависит от локализации первичной опу­холи и степени её злокачественности. В целом боль­ные умирают в течение года после выявления ме­тастазов в печень. Сравнительно более благопри­ятный прогноз отмечается при опухолях прямой и толстой кишки. Средняя продолжительность жиз­ни больных с метастазами в печень после резек­ции толстой кишки составляет 12±8 мес.

Лечение

Результаты лечения остаются неудовлетворитель­ными. У больных с более благоприятным прогно­зом без лечения (например, у больных раком пря­мой кишки с метастазами в печень) он улучшается при проведении специфического лечения. Боль­шинство опубликованных результатов получено в неконтролированных исследованиях. Тем не ме­нее лечение следует проводить во всех случаях, чтобы не лишать надежды больных и их родствен­ников. Выбирают тот метод лечения, который в наибольшей степени может замедлить рост опухо­ли при наименьших побочных эффектах.

Комбинированную терапию проводят 5-фтор­урацилом и митоксантроном в сочетании с мето­трексатом и ломустином. Она сопровождается тя­жёлыми побочными эффектами, и результатов контролированных исследований нет. Наилучшие результаты лечения наблюдаются при метастазах рака молочной железы.

Метастазы устойчивы к лучевой терапии. При карциноидном синдроме показано хирургическое вмешательство, которое связано с высоким рис­ком. Метастатические узлы при этом довольно легко вылущиваются. По-видимому, эмболизация питающих опухолевые узлы ветвей печёночной артерии более предпочтительна. При метастазах других опухолей также прибегают к эмболизации артерий желатиновой пеной.

Введение химиопрепаратов в печёночную артерию

Первичные и вторичные опухоли печени снаб­жаются кровью в основном из печёночной арте­рии, хотя небольшая роль в этом отводится также воротной вене. Цитостатики можно прицельно вводить в опухоль посредством катетеризации пе­чёночной артерии. Катетер обычно устанавливают в печёночной артерии, вводя его через гастродуо­денальную артерию. Жёлчный пузырь удаляют. В качестве химиопрепарата используют обычно флоксуридин, 80—95 % которого поглощается при пер­вом прохождении через печень. Его вводят с по­мощью имплантируемого инфузора постепенно ежемесячно в течение 2 нед.

Это лечение приводит к регрессии опухоли у 20% больных и облегчает состояние у 50%. При раке толстой и прямой кишки продолжительность жиз­ни при таком лечении увеличилась до 26 мес по сравнению с 8 мес в контрольной группе. По дан­ным одного из исследований результаты регионар­ной химиотерапии оказались лучше результатов системной терапии [81]. В другом исследовании при введении химиопрепаратов через печёночную артерию у 35 из 69 больных было достигнуто улуч­шение, у 9 состояние не изменилось и у 25 отме­чалась прогрессия опухоли [151].

Среди осложнений были сепсис и нарушение функционирования катетера, пептические язвы, хи­мический холецистит и гепатит, а также склерози­рующий холангит.

Перфузию препаратов через печёночную арте­рию можно применять в качестве дополнительно­го метода лечения после резекции печени [62].

Имеется сообщение о сочетании криотерапии с регионарной перфузией цитостатиков через пе­чёночную артерию [108].

Проводилась также интерстициальная лазерная фотокоагуляция под контролем УЗИ. КТ выявила уменьшение объёма опухоли на 50%.

Удаление метастазов рака толстой кишки

Метастатические опухоли растут медленно, мо­гут быть одиночными, большинство из них лока­лизуется субкапсулярно. Резекцию поражённого участка печени удаётся выполнить у 5—10 % боль­ных. Перед операцией проводят сканирование пе­чени. Высокой чувствительностью обладает КТ во время артериальной портографии. Необходимо так­же интраоперационное УЗИ [147]. Резекция пече­ни показана в тех случаях, когда в ней имеется не более четырёх метастазов и отсутствуют пораже­ние других органов и тяжёлые сопутствующие за­болевания. У каждого четвёртого больного во вре­мя операции приходится увеличить предполагае­мый объём резекции, а у каждого восьмого — отказаться от неё. Обычно выполняют лобэктомию или сегментэктомию.

В многоцентровом исследовании, включавшем 607 больных с резецированными метастазами, ре­цидив метастазов в печень отмечен у 43% боль­ных, а рецидив метастазов в лёгкие — у 31% [б6]. У 36% больных рецидив выявлен в течение перво­го года. Без признаков рецидива опухоли 5-лет­ний срок пережили 25% больных. В другом иссле­довании 10-летняя выживаемость оказалась доволь­но высокой и составила 21%. Если концентрация карциноэмбрионального антигена в сыворотке боль­ных не превышала 200 нг/мл, граница резекции проходила на расстоянии не менее чем 1 см от опу­холи и масса иссеченной ткани печени составляла менее 1000 г, 5-летняя выживаемость без призна­ков рецидива превысила 50% [21]. Повышенный риск развития рецидива отмечается в тех случаях, когда при резекции не удаётся отступить от опу­холи на достаточное расстояние и когда метаста­зы локализуются в обеих долях. В исследовании, включавшем 150 больных, резекция печени (46% больных) позволила увеличить продолжительность жизни в среднем до 37 мес, после «нерадикальной» резекции (12% больных) продолжительность жиз­ни составила 21,2 мес, а при нерезектабельных опу­холях (42% больных) — 16,5 мес [149,150].

Однако для окончательной оценки эффективнос­ти хирургического лечения метастазов в печень не­обходимо проведение контролируемых исследований.

Трансплантация печени

Двухлетняя выживаемость после трансплантации печени при метастатическом раке составляет в среднем лишь 6%.

Более эффективной оказалась трансплантация печени у больных с эндокринными опухолями под­желудочной железы и метастазами в печень при условии, если первичную опухоль также удаляли [2].

Покупка в Питере . . Хотите сделать ? Пройдите узи в лучшей клинике Добробут