Глава 23. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ. ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЯМИ ПИТАНИЯ И ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Клинические проявления поражения печени при нарушениях питания

В экспериментах на животных показано, что некоторые диеты, особенно с низким содержани­ем белка и жизненно необходимых аминокислот, могут приводить к развитию некроза и фиброза печени [12]]. Дефицит белка в пищевом рационе встречается чрезвычайно широко во всех частях света [31]; при этом наряду с другими органами поражается также и печень.

Наиболее отчётливым клиническим синдромом является квашиоркор, представляющий собой лишь один полюс всего спектра заболеваний от недо­едания. Печень поражается также при истощаю­щих заболеваниях, особенно сопровождающихся хроническим поносом (например, при язвенном колите); кроме того, поражение печени при алко­голизме может быть, по крайней мере частично, связано с недостаточным питанием [25].

При голодании и голодных отёках печень смор­щивается, в гепатоцитах выявляют повышенное содержание липохромных пигментов, но жировые изменения отсутствуют [26]. В биоптатах печени у недоедающих детей выявляют сниженное содержа­ние белка [31]. При нервной анорексии патологичес­кие изменения в печени при биопсии отсутствуют. Предполагают, что недоедание в анамнезе обуслов­ливает повышенную чувствительность печени к ток­сическим и инфекционным факторам, однако дан­ное положение окончательно не доказано. В попу­ляциях, в которых потребление белка недостаточно, может наблюдаться повышенная смертность от ви­русного гепатита, особенно среди беременных.

Жировая печень

Жировой называют печень, более 5% массы ко­торой составляет жир, преимущественно в виде триглицеридов. Жировая печень развивается при нарушении жирового обмена, обусловленном либо дефектом гепатоцитов, либо чрезмерным поступ­лением в них жиров, жирных кислот или углево­дов, превышающим способность гепатоцитов к секреции липидов. Частота выявления избыточного содержания жира в печени с внедрением биопсии печени и таких методов визуализации, как ульт

Рис. 23-1. Факторы, способствующие развитию жировой печени.

развуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ), увеличилась.

Теоретически можно предположить по крайней мере 4 механизма накопления жира в печени.

1. Увеличение поступления жира или жирных кис­лот с пищей. Жир, поступивший с пищей, перено­сится с кровью в основном в виде хиломикронов (рис. 23-1). При липолизе в жировой ткани высво­бождаются жирные кислоты. В адипоцитах они включаются в триглицериды, но некоторые жир­ные кислоты могут выделяться в кровоток и зах­ватываться печенью. Остатки хиломикронов так­же попадают в печень.

2. Усиление синтеза или угнетение окисления жирных кислот в митохондриях. Оба эти процесса усиливают выработку триглицеридов.

3. Нарушение выведения триглицеридов из гепа­тоцитов. Выведение триглицеридов из гепатоци­тов включает связывание с апопротеином, фосфо­липидом и холестерином с образованием липо­протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Возможно угнетение этих процессов.

4. Избыточное количество углеводов, поступа­ющее в печень, может подвергаться преобразова­нию в жирные кислоты.

ДИАГНОЗ

Жировая печень может проявляться диффузным увеличением органа с гладким краем при опреде­лённых состояниях, например ожирении, сахар­ном диабете или алкоголизме.

При УЗИ эхогенность ткани печени может быть нормальной или повышенной. Эти изменения труд­но отличить от усиления эхогенности при фибро­зе или циррозе. КТ выявляет снижение коэффициента поглощения. При исследовании без кон­трастирования отчётливо видны ветви воротной и печёночных вен. Коэффициент поглощения мень­ше, чем у селезёнки и у почек (рис. 23-2). КТ по­зволяет контролировать эффективность лечения. Жировую инфильтрацию можно выявить также при магнитно-резонансной томографии.

Рис. 23-2. Компьютерная томограмма при жировой печени (без контрастирования). Печень увеличена, её контуры глад­кие, плотность меньше, чем у селезёнки. Внутрипеченоч­ные ветви воротной вены более выражены, чем в норме.

Лучшим методом диагностики жировой печени является биопсия. Если жировые изменения выра­жены слабо, то выявить их можно, окрасив заморо­женные срезы Суданом III. Биопсия печени не по­зволяет установить причину жировой инфильтрации,

В большинстве случаев наибольшее количество жира находится в гепатоцитах зоны 3 (централь­ной). При белково-калорийной недостаточности, квашиоркоре, парентеральном питании, отравле­нии фосфором, токсическом действии метотрек­сата и при различных других интоксикациях жир в основном распределяется в зоне 1 (портальной).

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют 2 группы морфологических признаков повышенного накопления жира в печени: макро­скопические и микроскопические (рис. 23-3—23-5). Они могут сочетаться.

Крупнокапельное (макроскопическое) ожирение

При окраске срезов печени гематоксилином и эозином в гепатоцитах выявляют «пустые» вакуоли. Ядро смещено к периферии клетки (см. рис. 23-4).

Сам по себе жир не повреждает гепатоциты. Неблагоприятно наличие стеатонекроза (алкоголь­ный гепатит; табл. 23-1). Признаками его являют­ся перицеллюлярный фиброз (ползучая коллаге­низация) зоны 3 (пространство Диссе), набухание гепатоцитов и отложение в них гиалиновых телец Мэллори, скопление нейтрофилов вокруг гепато­цитов. При таком сочетанном поражении, помимо факторов, вызывающих жировую инфильтрацию печени, играют роль некоторые дополнительные

Рис. 23-3. Ожирение печени можно классифицировать на крупнокапельное и мелкокапельное.

Рис. 23-4. Крупнокапельное ожирение. Гепатоциты выгля­дят пустыми. Изменения наиболее выражены в зоне 1 (пор­тальной). Окраска гематоксилином и эозином, х135. См. также цветную иллюстрацию на с. 783.

факторы. Это состояние является предцирротическим, диагностировать его можно только с помо­щью биопсии печени.

Клинические проявления. Течение обычно бессимп­томное. Иногда возможны жалобы на тяжесть и неприятные ощущения в правом верхнем квадранте живота, усиливающиеся при движении. Болезнен­ность в области печени обычно связана с быстрым накоплением жира при алкоголизме или диабете.

Печень обычно, но не всегда, увеличена, край её гладкий.

Биохимические показатели. Чёткого соответствия между биохимическими показателями и гистоло­гическими изменениями в печени нет. Активность ГГТП обычно повышена. Активность сывороточ­ных трансаминаз и ЩФ слегка повышена. Уров­ни билирубина и альбумина в сыворотке обычно нормальные. Жировая печень является одной из наиболее частых причин повышения активности трансаминаз у «здоровых» доноров крови.

Криптогенная жировая печень

После исключения наиболее частых причин жировой печени, таких как ожирение, алкоголизм и сахарный диабет, остаётся большая группа боль­ных с неуточнённой этиологией жировой печени. У некоторых из них может быть сахарный диабет в доклинической стадии [2] или отягощённый се­мейный анамнез по сахарному диабету. Пациенты обычно не предъявляют жалоб, за исключением тревожности. Возможно небольшое повышение активности трансаминаз. Больного необходимо успокоить; следует избегать ненужных диагности­ческих исследований.

Рис. 23-5. Мелкокапельное ожирение. Цитоплазма гепатоци­тов имеет пенистый вид. Ядро с плотным ядрышком распо­ложено в центре клетки. См. также цветную иллюстрацию на с.784.

Таблица 23-1. Причины крупнокапельного ожире­ния печени

Нарушения питания Квашиоркор

Заболевания желудочно-кишечного тракта Заболевания поджелудочной железы Ожирение*

Обходной кишечный анастомоз* Длительное парентеральное питание Нарушения обмена веществ Сахарный диабет II типа* Галактоземия Гликогенозы

Непереносимость фруктозы Болезнь Вильсона Тирозинемия Гиперлипидемии Абеталипопротеинемия Болезнь Вебера—Крисчена

Недостаточность ацилкоэнзим-А-дегидрогеназы Лекарства Алкоголь* Кортикостероиды

Прямое гепатотоксическое действие (см. главу 18) Эстрогены в высоких дозах* Амиодарон* Общего характера Лихорадка

Системные заболевания Вирусные инфекции Криптогенное ожирение

* Может развиваться стеатонекроз (алкогольный гепатит).

Мелкокапельное ожирение (см. рис. 23-5)

При гистологическом исследовании выявляют мелкие капли жира в зоне 3. Некроз гепатоцитов выражен в разной степени, обычно слабо, хотя иногда возможно развитие массивных некрозов в зоне 3. Ядра с отчётливыми ядрышками располо­жены в центре гепатоцитов. Воспаление выраже­но в минимальной степени, иногда выявляется центрилобулярный холестаз. Для установления диагноза при скудной клинической картине необ­ходима окраска замороженных срезов на жир. При электронной микроскопии выявляют отёчные по­лиморфные митохондрии. Гладкая эндоплазмати­ческая сеть развита избыточно.

При заболеваниях, сопровождающихся мелкока­пельным ожирением, обмен веществ в печени мо­жет значительно нарушаться, особенно в митохон­дриях. Пергексилин подавляет как окислительное фосфорилирование, так и b -окисление жирных кислот в митохондриях; при его применении развивается мелкокапельный стеатоз [7]. В экспе­рименте показано, что приём эстрадиола и прогес­терона (для моделирования изменений при бере­менности) вызывает в митохондриях ультраструк­турные изменения и подавление окисления жирных кислот [10]. К стеатозу, чаще крупнокапельному, может приводить также нарушение структуры ми­тохондриальной ДНК, связанное как с наследствен­ным дефектом [3], случайной делецией [9], так и со встраиванием аналогов нуклеозидов [17]. Электрон­ная микроскопия при этом выявляет изменения в митохондриях. Окисление жирных кислот может быть подавлено. Угнетение ферментов цикла Кребса в митохондриях может проявляться увеличением содержания аммиака и снижением уровня цитруллина в крови. Часто развивается гипогликемия.

Нарушение образования и секреции липопроте­инов приводит к накоплению триглицеридов. Сни­жается синтез апопротеина ЛПОНП, что наруша­ет выход липидов из печени.

Мелкокапельное ожирение наблюдается при ряде заболеваний (табл. 23-2) [11, 24]. Хотя многие из них имеют одинаковую клиническую картину, выявление мелкокапельного ожирения и при дру­гих заболеваниях свидетельствует о неоднородно­сти проявлений и различном исходе при жировой печени.

Первыми проявлениями заболеваний, сопровож­дающихся мелкокапельным ожирением, часто бы­вают утомляемость, тошнота, рвота, желтуха раз­ной интенсивности, нарушения сознания, кома и судорожные припадки (табл. 23-3). Возможно раз­витие осложнений: почечной недостаточности и ДВС-синдрома. Поражается не только печень; триглицериды могут накапливаться в канальцах почек, иногда в миокарде, головном мозге и под­желудочной железе. Печёночная недостаточность обычно не является причиной смерти. Кома мо­жет быть связана с накоплением в крови аммиака или отёком мозга.

Пусковые механизмы этих заболеваний различ­ны и в большинстве случаев не совсем ясны. Воз­можна роль вирусов, токсичных веществ и пище­вых факторов.

Таблица 23-2. Заболевания, сопровождающиеся мелкокапельным ожирением

Острая жировая печень беременных Синдром Рейе

Рвотная болезнь жителей Ямайки Интоксикация лекарствами: вальпроатом натрия тетрациклином салицилатами фиалуридином ( FJAU )

Наследственные дефекты ферментов цикла мочевины Наследственные дефекты окисления жирных кислот в митохондриях Болезнь Вольмана

Болезнь накопления эфиров холестерина Пенистая дегенерация печени при алкоголизме Гепатит, вызванный HDV , в северной части Южной Аме­рики

Таблица 23-3. Проявления заболеваний, сопровож­дающихся мелкокапельным ожире­нием [24]

Рвота

Желтуха разной степени

Кома

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови

Почечная недостаточность

Повышение уровня аммиака в крови

Гипогликемия

Повышение уровня жирных кислот в сыворотке

Биопсия печени: мелкокапельное ожирение некроз и клеточная инфильтрация выражены слабо Электронная микроскопия

Патологические изменения митохондрий

Очаговая жировая инфильтрация печени

Данное состояние распознается при УЗИ в виде участков повышенной эхогенности. КТ выявля­ет участки с низким коэффициентом поглоще­ния (рис. 23-6 и 23-7). КТ с использованием двух уровней энергии позволяет отдифференцировать

Рис. 23-6. Очаговая жировая инфильтрация печени. На ком­пьютерной томограмме виден дефект наполнения в правой доле печени с низким коэффициентом поглощения. Этот очаг самостоятельно исчез.

Рис. 23-7. Компьютерная томография того же больного (см. рис. 23-6) через 6 мес. Выявлено ещё 2 дефекта наполнения в переднем и заднем отделах правой доли печени.

очаговое накопление жира от других поражений с низким коэффициентом поглощения [22]. Диаг­ноз подтверждают прицельной биопсией печени под контролем КТ. Очагов поражения обычно много, со временем они исчезают. Возможны рецидивы. К группе риска относятся больные диабетом, алкоголизмом, с ожирением, синдро­мом Кушинга. Переедание также рассматрива­ется как фактор риска.

Квашиоркор

У детей синдром белкового дефицита носит на­звание «квашиоркор». Он встречается во всём мире, особенно в тропиках и субтропиках, в пе­ренаселённых районах, в популяциях с низким уровнем экономического развития [31]. В Европе и других регионах с умеренным климатом кваши­оркор встречается редко.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Недостаточность белка в пище преимуществен­но влияет на органы, участвующие в синтезе бел­ка и ферментов.

Ацинарные клетки поджелудочной железы, слюн­ных и слёзных желез, а также желез слизистой обо­лочки тонкой кишки атрофируются. Происходит атрофия мышц. В период выздоровления околоуш­ные слюнные железы могут увеличиваться.

В зоне 1 выявляются выраженные жировые из­менения. Они могут быть вторичными, связанны­ми с повреждением поджелудочной железы, по аналогии с жировой печенью у собак с удалённой поджелудочной железой. С другой стороны, их причиной может быть недостаточное поступление белка с пищей. Содержание белка в печени сни­жено, а количество жидкости увеличено, что яв­ляется проявлением генерализованных отёков [31]. Значительное накопление жира в печени может быть связано с мобилизацией жира из жировой ткани. В печени увеличивается содержание глико­гена, но снижается уровень Г-6-Фазы. Несмотря на повышенное содержание гликогена, печень, по-видимому, не способна усваивать углеводы пиши, которые могут превращаться в жир. При элект­ронной микроскопии изменения на удивление не­значительные [32].

Изменения в печени неспецифичны. Возможно, они являются эпифеноменом, так как нет отчётли­вой связи между степенью жировой инфильтрации и тяжестью клинической картины, функция пече­ни страдает незначительно [31]. Признаки прогрес­сирования фиброза или цирроза отсутствуют [6].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Дети обычно поражаются через 6—18 мес после прекращения кормления грудью, поскольку в это время их рацион почти полностью состоит из уг­леводов. Белковый дефицит, который усугубля­ется повышенными потребностями растущего организма, может наблюдаться и до отлучения ре­бёнка от груди в случае голодания матери. Неко­торое значение могут иметь малярия, анкилосто­моз или другие факторы, например наличие в пище афлатоксина.

Острое начало заболевания часто вызвано дефи­цитом питания при уменьшении внимания со сто­роны матери (например, при рождении второго ребёнка), а также инфекцией [30]. Ребёнок выгля­дит истощённым, отмечаются похолодание конеч­ностей, задержка роста и генерализованные отё­ки. Выявляется своеобразная депигментация во­лос, которые бледнеют, истончаются, перестают виться и теряют жёсткость. В паху и промежности

(места контакта с подгузником) развивается харак­терный дерматоз, который распространяется на другие участки кожи, подвергающиеся давлению и раздражению. Появляются тёмно-красные пят­на, напоминающие неправильно выложенную мо­стовую. Кожа бледнеет и шелушится.

Ухудшается аппетит, появляется понос, который особенно выражен при тяжёлом течении заболе­вания, в стуле обнаруживается непереваренная пища. Печень может быть увеличена или нормаль­ных размеров.

У взрослых тяжёлое белковое голодание, напоми­нающее квашиоркор, может быть связано с неэф­фективным усвоением белка пищи, обусловленным недостаточностью экзокринной функции поджелу­дочной железы или бактериальными кишечными инфекциями [13, 19].

Изменения лабораторных показателей включают уменьшение уровня гемоглобина и белка в сыво­ротке. Уменьшается содержание ферментов под­желудочной железы.

При биопсии печени выявляют снижение актив­ности псевдохолинэстеразы, оксидазы D-аминокислот и ксантиноксидазы [24]. Активность фер­ментов дыхательного цикла и окислительного фос­форилирования не снижается.

В соответствии с общим снижением синтеза бел­ка снижается и активность сывороточных фермен­тов [24]. Активность трансаминаз и уровень сво­бодных жирных кислот в сыворотке повышены [15].

Печень при ожирении

С ожирением связано развитие жировой пече­ни. И у взрослых, и у детей выраженность стеато­за соответствует увеличению массы тела [28, 29].

В многочисленных отложениях жира значитель­но усиливается липолиз, и в печень поступает боль­шее количество жирных кислот. Это приводит к несоответствию синтеза и секреции триглицери­дов. Кроме того, нарушается равновесие между поступлением белка и калорий.

Ожирение печени крупнокапельное, поражает­ся зона 3.

При уменьшении массы тела с помощью низко­калорийной диеты или голодания жировые изме­нения уменьшаются, показатели функции печени возвращаются к норме [8].

Неалкогольная жировая инфильтрация печени, в которой ранее не было фиброзных или воспали­тельных изменений, не прогрессирует и протекает доброкачественно [27]. Однако в ряде случаев сте­атоз сопровождается воспалением и другими из­менениями (стеатогепатит) и может протекать не столь доброкачественно.

НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ [1, 20]

Иногда в печени выявляют изменения, свой­ственные острому алкогольному гепатиту (стеатонекроз), но больной при этом алкоголь не упот­ребляет. Наиболее распространёнными фактора­ми риска развития неалкогольного стеатогепатита являются ожирение и сахарный диабет [29]. Кро­ме того, аналогичные изменения наблюдаются при обходном илеоеюноанастамозе и при интоксика­ции лекарствами, например амиодароном, но от­чётливых факторов риска при этом выявить не удаётся. Клинические проявления минимальные или отсутствуют. Диагностировать заболевание можно путём биопсии печени у больного с повы­шением активности сывороточных трансаминаз при отсутствии других биохимических или серо­логических нарушений. В полученном образце тка­ни обнаруживают стеатоз (крупно- или мелкока­пельный) и воспаление; можно выявить также тель­ца Мэллори, фиброз и цирроз. Возможно, повреждение печени связано с перекисным окис­лением липидов в отложениях жира [14]. Насыще­ние трансферрина железом и уровень ферритина в сыворотке могут быть повышены.

Фиброз и цирроз могут выявляться уже при пер­вой биопсии. Заболевание прогрессирует; при этом данные о тяжести и скорости его прогрессирова­ния в различных исследованиях варьируют [1, 20]. Это может быть связано с различием изученных популяций и морфологических критериев диагно­за. Однако профессирование заболевания отмече­но в 40% случаев, чаще у тучных женщин [1].

О неалкогольном стеатогепатите следует думать при повышении активности сывороточных транса­миназ без явных причин независимо от того, стра­дает ли больной диабетом или ожирением.

ВЛИЯНИЕ ИЛЕОЕЮНОАНАСТОМОЗА

Наложение илеоеюноанастомоза усугубляет из­менения в печени, обусловленные ожирением. В печени возрастает концентрация липидов, могут выявляться морфологические изменения, свой­ственные алкогольному поражению; возможно раз­витие прогрессирующего воспаления, фиброза, склероза зоны 3, цирроза. Через 15 лет после опе­рации поражение печени, в том числе и цирроз, наблюдается у 10% больных [23]. Возможно раз­витие печёночной недостаточности со смертель­ным исходом. При этом устранение анастомоза не всегда приводит к излечению, хотя содержание жира в печени уменьшается.

Изменения в печени, вероятно, связаны с быст­рым уменьшением массы тела, белково-калорийной недостаточностью, избыточным ростом бактерий в выключенной петле кишки, нарушением всасывания и недостаточностью пищевых факторов. Описан­ные изменения могут наблюдаться также после ре­зекции желудка, при дивертикулёзе тонкой киш­ки [18] и целиакии [16].

Парентеральное питание [21]

У грудных детей, длительно получавших парен­теральное питание по поводу обструкции кишеч­ника, описано развитие холестаза. У взрослых, в течение 2 нед и более находящихся полностью на парентеральном питании, не содержащем жиров, повышаются активность сывороточных трансами­наз, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке. В биоптатах печени выявляют жировые изменения и умеренный перипортальный холестаз. Кроме того, развитие биохимических нарушений описа­но у взрослых, находящихся на энтеральной эле­ментной диете [4].

Особенно выражены жировые изменения в пе­чени при употреблении большого количества глю­козы либо в случаях, когда скорость инфузии глю­козы превышает окислительную способность пе­чени, вследствие чего синтезируется жир. Сходные изменения развиваются при внутривенном введе­нии жировых эмульсий. Если вливаемый раствор сбалансирован по углеводам и жирам, такие изме­нения не наблюдаются. Некоторое значение мо­жет иметь недостаточность холина, при добавле­нии которого стеатоз подвергается обратному раз­витию [5].

Длительное парентеральное питание, особенно у грудных детей, может осложняться образовани­ем замазкообразной жёлчи и пигментных камней в жёлчном пузыре, которые выявляются при УЗИ.

Витамины

При недостаточной экскреции жёлчных кислот жирорастворимые витамины А, Д, Е и К не всасы­ваются. Поэтому холестаз осложняется недостаточ­ностью этих витаминов (см. главу 13).

При гипервитаминозе А развиваются перисину­соидальный фиброз, склероз центральной вены и фокальный застой с перисинусоидальными клет­ками, накапливающими липиды. В замороженных срезах печени можно выявить флюоресцирующие отложения витамина А. Заболевание приводит к развитию портальной гипертензии и асцита. Ана­логичные осложнения возможны при лечении псо­риаза или угрей ретиноидами.

Недостаточность витамина Е при холестазе у детей и изредка у взрослых приводит к развитию нервно-мышечного синдрома.

При алкоголизме может развиться недостаточ­ность тиамина. Появление её клинических призна­ков у людей, страдающих заболеваниями печени и не употребляющих алкоголь, отмечается очень ред­ко. У больных алкоголизмом, кроме того, может наблюдаться недостаточность фолиевой кислоты.

Причиной наблюдающегося при циррозе пече­ни снижения уровня пиридоксальфосфата, актив­ной формы витамина В6, может быть его усилен­ное разрушение.

Обмен углеводов при заболеваниях печени

ГИПОГЛИКЕМИЯ

Гипогликемия обычно развивается при наруше­нии выведения глюкозы из печени. У собак после удаления печени быстро развивается гипогликемия [1]; аналогичные нарушения наблюдаются при ост­рой печёночной недостаточности (см. главу 8). Ги­погликемия при фульминантном гепатите может не поддаваться коррекции [2]. При хронических забо­леваниях печени даже в терминальной стадии она встречается редко. В очень редких случаях она на­блюдается при циррозе печени после наложения портокавального анастомоза. У 2 больных с хрони­ческим гепатитом описана реактивная гипоглике­мия, развившаяся через 1,5—2 ч после введения глюкозы; в крови при этом был повышен уровень ин­сулина. Кроме того, гипогликемию, особенно при циррозе, может вызывать приём алкоголя.

Гипогликемия может осложнять течение синд­рома Рейе у детей и гепатоцеллюлярной карцино­мой (ГЦК).

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ

Гипергликемия описана на с. 495.

Печень при сахарном диабете

Инсулин и печень

Печень — основной орган, в котором разруша­ется инсулин. Другие ткани разрушают инсулин в меньшей степени и участвуют также в разрушении глюкагона. Циррозу свойственна гиперинсулинемия вследствие нарушения распада и выведения инсу­лина, а не портосистемного шунтирования [12].

При диабете в печени повышается содержание Г-6-Фазы, в связи с чем облегчается выделение глюкозы в кровь. Противоположным образом дей­ствуют ферменты, фосфорилирующие глюкозу, — гексокиназа, не зависящая от инсулина, и глюко­киназа, содержание которой при диабете снижа­ется. В результате печень продолжает выделять глю­козу даже на фоне выраженной гипергликемии. В норме печень при гипергликемии перестаёт выде­лять глюкозу и переключается на накопление гли­когена. При диабете повышается также содержа­ние фруктозо-1-6-фосфатазы, что способствует глюконеогенезу.

Известно, что вещества, выделяемые поджелу­дочной железой в воротную вену, способствуют регенерации печени (гепатотрофные вещества}. Инсулин является важнейшим из них, однако важ­ное значение может иметь также глюкагон. При заболеваниях печени содержание глюкагона в кро­ви возрастает, вероятно, вследствие избыточной секреции поджелудочной железой.

Изменения в печени

В ткани печени больных с тяжёлым нелеченым диабетом, полученной при биопсии, содержание гликогена нормальное или повышенное [5]. При назначении инсулина, если предотвратить гипог­ликемию, оно даже повышается.

Гистологическое строение зон печени сохране­но. При окрашивании гематоксилином и эозином клетки, заполненные гликогеном, выглядят блед­ными и ворсистыми. Гепатоциты зоны 1 всегда содержат гликогена меньше, чем гепатоциты зоны 3, и это различие усиливается при гликогенолизе. При диабете I типа гепатоциты выглядят набух­шими и отёчными: содержание гликогена в них сохраняется на прежнем уровне или даже повы­шается |5].

Инфильтрация ядер гепатоцитов гликогеном (рис. 23-8) в виде вакуолизации выявляется при ок­рашивании на гликоген. Эта реакция неспецифич­на, при диабете она положительна приблизитель­но в двух третях случаев.

Крупнокапельные жировые изменения часто встречаются у тучных больных диабетом II типа, но минимальны при диабете I типа (рис. 23-9). В основном они отмечаются в зоне 1.

Механизмы. При диабете отмечаются недостаточ­ность инсулина и избыток глюкагона (рис. 23-10). Эти изменения усиливают липолиз и ингибируют захват глюкозы, увеличивая таким образом обра­зование в жировой ткани триглицеридов. Печень активнее захватывает свободные жирные кислоты. В ней усиливаются разрушение гликогена и глю­конеогенез, в то же время поглощение глюкозы подавляется. При кетоацидозе липолиз усиливает­ся. Все эти факторы при диабете приводят к раз­витию жировой печени.

Стеатонекроз напоминает изменения при алко­гольном гепатите, но не сопровождается инфильт­рацией нейтрофилами; он особенно часто разви­вается при диабете II типа [3], причём даже до выявления снижения толерантности к глюкозе 11]. Накопление коллагена в пространстве Диссе мо­жет развиваться при обоих типах диабета и быть обусловлено теми же причинами, что и диабети­ческое поражение периферических капилляров |8]. Возможно развитие цирроза печени.

Рис. 23-8. Инфильтрация ядер гепатоцитов гликогеном. В клетке содержится значительное количество гликогена. Окраска на гликоген кармином по методу Беста, х1150.

Рис. 23-9. Сахарный диабет. В срезе биоптата печени отме­чается значительное повышение содержания жира в гепа­тоцитах. Окраска гематоксилином и эозином, х 145.

Рис. 23-10. Механизм развития крупнокапельного ожире­ния при диабете II типа.

При аутопсии цирроз печени у больных диабетом наблюдается в 2 раза чаще, чем в популяции; это несоответствие объяснятся тем, что гипергликемия, зарегистрированная при жизни, может быть вторич­ной по отношению к нераспознанному циррозу.

Изменения печени при разных типах сахарного диабета

ЮВЕНИЛЬНЫЙ, ИЛИ ИНСУЛИНЗАВИСИМЫЙ, ДИАБЕТ I ТИПА

Обычно клинические признаки поражения пе­чени при этом типе диабета отсутствуют. Однако иногда печень бывает значительно увеличенной, плотной, с гладким болезненным краем. В неко­торых случаях наблюдаемые при диабетическом кетоацидозе тошнота, боли в животе и рвота, воз­можно, связаны с гепатомегалией [4]. Увеличение печени особенно часто выявляют у молодых боль­ных и у детей с тяжёлым, не поддающимся кор­рекции диабетом. У взрослых гепатомегалия раз­вивается при длительном ацидозе. В одном круп­ном исследовании гепатомегалия отмечена только у 9% больных с компенсированным диабетом, у 60% с декомпенсированным диабетом и у 100% больных с кетоацидозом [4]. По мере компенса­ции диабета размеры печени нормализуются. При­чиной увеличения печени является повышение со­держания гликогена. При очень высоком уровне глюкозы в крови назначение инсулина приводит к ещё большему повышению содержания гликогена в печени и на начальных этапах лечения может сопровождаться усугублением гепатомегалии. При тяжёлом кетоацидозе в гепатоцитах может содер­жаться увеличенное количество жидкости; веро­ятно, её задержка способствует сохранению гли­когена в растворённом состоянии,

Сразу после назначения инсулина уровень глю­козы в крови и выведение глюкозы из печени сни­жаются [2]. При кетоацидозе чувствительность печени к инсулину теряется.

ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫЙ ДИАБЕТ II ТИПА

При диабете II типа возможно увеличение пече­ни, которая имеет заострённый гладкий безболез­ненный край. Причиной этого увеличения явля­ется избыточное отложение жира в печени, в ос­новном связанное с ожирением.

Малые дозы инсулина слабо влияют на уровень глюкозы в крови и выведение глюкозы из печени [1,2].

Диабет в детском возрасте

При диабете у детей печень может быть увели­чена, что связано как с жировой инфильтрацией, так и с избыточным отложением гликогена. Пунк­ционная биопсия выявляет незначительные жиро­вые изменения, но содержание гликогена в пече­ни избыточно. Изменения в печени аналогичны описанным выше при диабете I типа (инсулинза­висимый диабет).

Иногда гигантские размеры печени сочетаются с задержкой роста, ожирением, багровым цветом лица и гиперхолестеринемией (синдром Мориака) [9]. Спленомегалия, портальная гипертензия и печёночно-клеточная недостаточность не развиваются.

Показатели функции печени

При компенсированном диабете изменения по­казателей функции печени, как правило, отсутству­ют; в случае выявления таких отклонений причина их обычно не связана с диабетом. При кетоацидозе возможны гиперглобулинемия и небольшое повы­шение уровня билирубина в сыворотке. При ком­пенсированном диабете эти изменения отсутствуют.

В 80% случаев диабета, сопровождающегося жировой печенью, выявляются изменения хотя бы одного из биохимических показателей сыворотки: активности трансаминаз, ЩФ и ГГТП.

Выраженность гепатомегалии, обусловленной повышением содержания гликогена при диабете

I типа либо жировыми изменениями при диабете

II типа, не коррелирует с результатами исследова­ния показателей функции печени.

Заболевания печени и жёлчных путей и сахарный диабет

Истинное увеличение частоты развития цирроза при диабете представляется маловероятным. В большинстве случаев вначале диагностируют цир­роз и только потом выявляют нарушение толерант­ности к глюкозе.

Сахарный диабет является одним из признаков наследственного гемохроматоза. Кроме того, он сочетается с аутоиммунным хроническим гепати­том и с наличием антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA - D 8 и DR 3, которые ча­сто встречаются при обоих заболеваниях.

При инсулиннезависимом диабете часто обра­зуются жёлчные камни. Вероятно, это связано с изменениями состава жёлчи при ожирении, а не с прямым влиянием диабета. То же относится-к уменьшению сократительной функции жёлчного пузыря у этих больных.

Плановые оперативные вмешательства на жёлч­ном пузыре у больных сахарным диабетом не со­пряжены с дополнительным риском, однако экст­ренные операции на жёлчных путях сопровожда­ются повышенными летальностью и частотой раневой инфекции.

Лечение препаратами сульфонилмочевины мо­жет осложняться холестатическим или гранулема­тозным поражением печени.

Снижение толерантности к глюкозе при циррозе печени

При исследовании с пероральной нагрузкой глю­козой у больных циррозом печени часто выявляют гипергликемию (рис. 23-11) [10]. Механизм её раз­вития сложен и недостаточно изучен [6]. В боль­шинстве случаев цирроза развивается резистент­ность периферических тканей к инсулину [13] и снижается клиренс инсулина. Снижается чувстви­тельность адипоцитов к инсулину [13]. По сравне­нию с контрольной группой у больных циррозом печени снижается поглощение инсулина при пер­вом прохождении через печень [7]. В большинстве случаев повышение резистентности к инсулину

Рис. 23-11. Уровень глюкозы, инсулина и С-пептида в сыво­ротке после перорального приёма 75 г глюкозы у 10 больных циррозом печени (тёмные кружки) и 9 здоровых лиц конт­рольной группы (светлые кружки). У больных циррозом пе­чени отмечается нормальный уровень глюкозы в крови на­тощак, после чего развивается гипергликемия, несмотря на повышение уровня инсулина. Появление С-пептида замед­лено, его концентрация достоверно превышает контрольную лишь через 90 мин. *Р<0,05; ** Р<0,01; ***Р<0,001 [7].

компенсируется усилением его секреции подже­лудочной железой. В результате отмечаются по­вышение уровня инсулина в крови, нормализация уровня глюкозы в крови натощак и минимальное снижение толерантности к глюкозе.

В некоторых случаях после перорального приёма глюкозы секреция инсулина поджелудочной желе­зой оказывается сниженной, о чём свидетельствует задержка появления С-пептида [7] (см. рис. 23-11). Вследствие этого поглощение глюкозы тканями задерживается. Уровень глюкозы натощак сохра­няется нормальным. При более выраженной гипосекреции инсулина глюкоза продолжает посту­пать в кровь из печени, поскольку отсутствует ингибирующее влияние инсулина на процесс об­разования глюкозы [11]. Итогом всех этих изме­нений оказываются гипергликемия натощак и зна­чительная гипергликемия после перорального приё­ма глюкозы. У больного развивается диабет.

Снижение толерантности к глюкозе при цирро­зе печени можно отличить от истинного сахарно­го диабета, поскольку уровень глюкозы натощак обычно сохраняется нормальным. Кроме того, нет клинических признаков сахарного диабета.

Диагностика цирроза при сахарном диабете обычно несложна, поскольку при диабете не воз­никают сосудистые звёздочки, желтуха, гепато­спленомегалия и асцит. При необходимости диаг­ноз подтверждают биопсией печени.

При лечении цирроза печени может потребовать­ся назначение диеты с повышенным содержанием углеводов, особенно при энцефалопатии, что все­гда предшествует нарушению толерантности к глю­козе независимо от того, обусловлено ли это нару­шение истинным сахарным диабетом или являет­ся результатом заболевания печени.

Лечение сахарного диабета при циррозе печени

Данные по лечению сахарного диабета у больных циррозом печени немногочисленны [6]. Лечение проводят с учётом выраженности гипергликемии, а также тяжести и прогноза заболевания печени. При лёгкой гипергликемии назначают диету. Если это­го недостаточно или уровень глюкозы в крови вы­сок, назначают препараты сульфонилмочевины. Однако с учётом того, что эти препараты метаболи­зируются в печени, для уменьшения риска разви­тия гипогликемии предпочтительнее назначать пре­параты с более коротким периодом действия, на­пример толбутамид [6]. Следует воздерживаться от назначения бигуанидов, например метформина, в связи с риском развития лактацидоза. Может по­требоваться назначение инсулина; при этом, как и в других случаях диабета, необходим регулярный самоконтроль уровня глюкозы в крови. Возможно применение перед едой препаратов инсулина ко­роткого действия, а по вечерам — средней продол­жительности действия. Строгих рекомендаций не существует; лечение этой категории больных часто представляет трудности и не даёт желаемого эффекта. Лечение диабета осложняется при приеме стероидов, например при аутоиммунных хроничес­ких заболеваниях печени.

Гликогенозы

При гликогенозах в тканях откладывается избы­ток гликогена или патологический гликоген. Гли­когенозы различаются по ферментным дефектам или структурным дефектам гликогена. При боль­шинстве из них развивается поражение печени (табл. 23-4). При гликогенозах, сопровождающих­ся поражением печени, диагноз обычно устанав­ливают в грудном или раннем детском возрасте; у больных отмечаются гипогликемия, выраженная гепатомегалия, замедление физического развития, склонность к избыточному отложению жира, осо­бенно на щеках, биохимические нарушения. При гликогенозах типа V (недостаточность мышечной фосфорилазы) и VII (недостаточность фосфофрук­токиназы) типа поражаются соответственно толь­ко мышцы или мышцы и эритроциты.

При поражении печени необходимы гистологи­ческое исследование ткани печени, полученной при пункционной биопсии, и определение в ней со­держания гликогена; часть материала после над­лежащей консервации направляют в специализи­рованные центры для исследования ферментов и структуры гликогена in vitro (см. табл. 23-4). Ре­зультатов гистологического исследования биопта­тов недостаточно для установления диагноза. Все типы гликогенозов, по-видимому, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением типа VI, наследование которого сцеплено с полом. Клинические проявления и тяжесть заболевания при разных типах гликогенозов неодинаковы. Важ­нейшим нарушением обычно является недостаточ­ная выработка глюкозы печенью, что при отсут­ствии компенсаторного увеличения поступления глюкозы из кишечника приводит к гипогликемии. Это влечёт за собой другие нарушения и метабо­лические реакции (рис. 23-12).

Тип I (болезнь Гирке)

При этом типе гликогеноза поражаются печень и почки; сердце и мышцы не страдают. Заболева­ние наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Возможно развитие заболевания у сибсов, но пе­редача из поколения в поколение не описана.

Тип Iа развивается вследствие недостаточности в печени Г-6-Фазы. При типе Ib отмечается де­фект транслоказы Г-6-Фазы, находящейся на мем­бране эндоплазматической сети [14]. Клинические проявления типов Iа и Ib в основном совпадают. Тип Ib может наблюдаться у взрослых.

При гликогенозе типа 1а описаны перицеллюлярный фиброз зоны 3 и появление телец Мэллори [12].

Таблица 23-4. Болезни печени, связанные с накоп­лением гликогена

Тип

Недостаточность фермента

Поражаемые ткани

0

Гликогенсинтетаза

Печень

I

Г-6-Фаза

Печень, почки, ки­шечник

II

Лизосомальная a -1,4 глюкозидаза (кислая мальтаза)

Генерализованное поражение

III

Амило-1,6-глюкозидаза (фер­мент, укорачивающий цепи)

Печень, мышцы, лейкоциты

IV

Амило-1,4,1,6-трансглюкозидаза (гликогенветвящий фер­мент)

Генерализованное поражение

VI

Фосфорилаза печени

Печень, лейкоциты

VIII

Фосфофруктокиназа

Печень

IХа,

IXb Киназа фосфорилазы

Печень, лейкоциты, эритроциты

Рис. 23-12. Метаболические пути разру­шения гликогена.

Тип Iс развивается в результате дефекта фосфат/пирофосфаттранслоказы Т 2 в микросомах пе­чени [5].

ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ

Печень увеличена, имеет коричневый цвет, край её гладкий. Гепатоциты и их ядра заполнены гли­когеном, но эти изменения не имеют диагности­ческого значения. При фиксировании ткани в фор­малине гликоген вымывается, вследствие чего клет­ки приобретают прозрачный вид, напоминая клетки растений. Как правило, выявляют избы­точное накопление жира. Гликоген обычно стаби­лен и сохраняется даже несмотря на выраженный кетоз или длительную анестезию, а также в тече­ние многих дней после смерти. Цирроз не разви­вается. На поздних стадиях могут обнаруживаться гепатоаденомы и редко карциномы [3].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

В раннем грудном возрасте ребёнок беспокоен, плохо ест. Отмечаются бледность, цианоз, судо­рожные припадки, обычно связанные с гипогли­кемией, а также нередко понос и рвота.

Примерно к 2 годам развивается значительная гепатомегалия, селезёнка при этом не увеличива­ется, что позволяет дифференцировать заболева­ние от липидозов, циррозов и врождённого фиб­роза печени.

Ребёнок отстаёт в росте, отмечается ожирение, особенно на щеках. Умственное развитие обычно не нарушено.

Часто при голодании развиваются эпизоды ги­погликемии и кетоза.

Нарушение функции тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости. При типе Ib возмож­ны инфекционные осложнения вследствие нейтропении и дисфункции нейтрофилов, связанной с нарушением транспорта Г-6-Фазы [1].

У нелеченых детей отмечаются «кукольное» лицо и артериальная гипотензия с задержкой моторных реакций. В более старшем возрасте на фоне неэф­фективного лечения развивается хроническая по­чечная недостаточность [20].

У взрослых гликогеноз типа I может проявлять­ся гипогликемией и гепатомегалией [5].

Повышена частота развития гепатоцеллюлярных аденом. Из 37 больных гликогенозом типа 1а в воз­расте 18 лет и старше при УЗИ в 75% случаев была выявлена по крайней мере одна аденома [20]; у 41% аденомы были множественными. Опухоли могут вызывать боль. Описано кровоизлияние в ткань аденомы. Показана возможность злокаче­ственного перерождения в ГЦК [3].

ОБСЛЕДОВАНИЕ

Биохимические показатели функции печени обычно не нарушены. Иногда повышается актив­ность сывороточных трансаминаз.

Уровень глюкозы натощак низкий. Вследствие нарушения обмена глюкозы развивается кетоз. Часто отмечаются гиперлипидемия, гиперхолесте­ринемия и жировая печень. Уровень мочевой кис­лоты в сыворотке повышен, после периода поло­вого созревания развивается подагра. Заболеванию свойствен хронический лактацидоз.

Диагностика основана на отсутствии адекватно­го повышения уровня глюкозы в крови после сти­муляции гликогенолиза в печени. После голода­ния в течение 10—12 ч либо 3—4 ч при тяжёлой гипогликемии внутримышечно вводят глюкагон (20 мкг на 1 кг массы тела). Результаты оценивают по изменению уровня глюкозы в крови. В норме отмечается повышение на 35 мг% (2 ммоль/л), суб­нормальной считают реакцию при повышении уровня глюкозы на 15—35 мг%, а минимальной реакцией или её отсутствием — повышение менее чем на 15 мг%. Повышение уровня молочной кис­лоты менее чем на 10 мг% считают нормальным, более чем на 10 мг% — патологическим.

При этом типе гликогеноза нарушено образова­ние глюкозы из галактозы или фруктозы, поэтому диагностическое значение может иметь проба С внутривенным введением лактозы и фруктозы.

Содержание гликогена в эритроцитах повышено.

Если результат какой-либо из описанных проб положительный, прибегают к биопсии печени для гистологического и гистохимического исследова­ния, ферментного анализа и определения содер­жания гликогена.

Далее можно попытаться отнести заболевание к какому-либо из известных типов. В настоящее вре­мя разрабатывается новый метод диагностики — анализ мутаций [16].

При УЗИ значительные изменения паренхимы, обусловленные отложением жира, выявляют в 40% случаев; при этом возможно также обнаружение опухоли, обычно аденомы [15].

ЛЕЧЕНИЕ

Для предупреждения гипогликемии назначают диету с частым приёмом глюкозы, во многих слу­чаях глюкозу постоянно вливают в ночное время [17]. Возможен и другой метод — приём сырого зернового крахмала, источника медленного выде­ления глюкозы [7], который может назначаться при кормлении молоком каждые 4ч [21]. Эффективно парентеральное внутривенное питание [6]. При вы­соком уровне мочевой кислоты в сыворотке мож­но назначать аллопуринол.

При кровоизлиянии в аденому может потребо­ваться резекция печени [10].

Описаны случаи успешной трансплантации пе­чени, показаниями к которой были как недоста­точная эффективность лечения, направленного на устранение гипогликемии, так и наличие аденом печени [8]. По мере увеличения выживаемости бла­годаря диетотерапии всё большее клиническое зна­чение приобретают осложнения, связанные с аде­номами (кровотечение, злокачественная трансфор­мация). Трансплантацию печени следует выполнить до злокачественного перерождения аденомы, од­нако вопрос об оптимальных сроках транспланта­ции печени требует дальнейших исследований.

ПРОГНОЗ

Больные во многих случаях погибают в раннем детском возрасте, в основном от инфекций. Тя­жесть течения заболевания различна, в некоторых случаях отмечается полное выздоровление. После периода полового созревания заболевание обычно протекает мягче. Причиной смерти в более стар­шем возрасте обычно служат подагрическая неф­ропатия или гепатоцеллюлярные опухоли.

Тип II (болезнь Помпе)

Заболевание развивается вследствие недостаточ­ности лизосомальной кислой a -1,4-глюкозидазы, которая в норме разрушает гликоген внутри лизо­сом, и проявляется слабостью скелетных мышц, кардиомегалией, гепатомегалией и макроглоссией. Умственное развитие не нарушается. Выделяют формы с началом в грудном, детском и взрослом возрасте. Наиболее тяжело протекает заболевание, начинающееся в грудном возрасте. Пробы с глюка­гоном и адреналином отрицательные, гипоглике­мия не наблюдается. Развивается гиперлипидемия.

Во всех органах выявляют вакуолизацию клеток, обусловленную увеличением лизосом, в которых содержится гликоген. В периферической крови и в костном мозге видны вакуолизированные лим­фоциты. При аутопсии в клетках печени обнару­живают чрезвычайно крупные вакуоли.

Тип III (болезнь Кори) (рис. 23-13)

Это заболевание клинически напоминает гли­когеноз типа I. Возможно развитие ацидоза, ги­погликемии и гиперлипидемии. Уровень глюкозы в крови после введения глюкагона не повышает­ся, но толерантность к галактозе и фруктозе со­хранена. Активность сывороточных трансаминаз обычно повышена. Заболевание может протекать легко. У взрослых больных может сохраняться толь­ко гепатомегалия. Прогноз благоприятный.

Заболевание сопровождается развитием перипор­тального фиброза, но цирроз встречается редко. Диагноз обычно устанавливают, не прибегая к биопсии печени, по активности фермента, укора­чивающего цепи, в пуле лейкоцитов.

В мышцах и в печени повышается содержание гликогена, а фермент, укорачивающий цепи (амило-1, 6-глюкозидазаза), не выявляется.

При лечении сырым зерновым крахмалом мож­но добиться улучшения функции печени и роста [4]. При УЗИ опухоли печени патологические из­менения обнаруживаются реже, чем при гликоге­нозе типа I .

Рис. 23-13. Гликогеноз типа III (болезнь Кори). Мальчик 4 лет со значительной гепатомегалией при отсутствии спле­номегалии. В возрасте 30 лет пациент чувствует себя хоро­шо; отслужил в армии.

Тип IV (болезнь Андерсена)

Эта форма генерализованного гликогеноза встречается очень редко и характеризуется край­не низким уровнем гликогена в тканях. Структу­ра гликогена нарушена вследствие недостаточно­сти гликогенветвящего фермента — амило-1,4.1,6-трансглюкозидазы.

Развивается цирроз, сопровождающийся появле­нием множества гигантских клеток. Он может на­поминать алкогольный цирроз. Основное отли­чие — внутриклеточные отложения патологического гликогена, частично разрушающегося диастазой. Об этом свидетельствует лиловый оттенок включений вместо обычного красновато-коричневого при ок­рашивании йодом. Гликоген ярко окрашивается в ШИК-реакции. Цирроз печени развивается в ре­зультате отложения аномального гликогена, кото­рый выявляется во всех исследуемых органах.

У детей развиваются гепатоспленомегалия, ас­цит и в итоге печёночная недостаточность. Проде­монстрирована недостаточность фермента в фиб­робластах кожи, что может помочь в установле­нии диагноза и выявлении гетерозигот. Отмечаются признаки цирроза печени. Описано развитие ге­патоцеллюлярных аденом [2]. Больные погибают в раннем детском возрасте. Возможна успешная трансплантация печени. Поскольку метаболичес­кий дефект имеется и вне печени, могут прогрес­сировать внепеченочные проявления заболевания [19], но не у всех больных. Причина такой избира­тельности неизвестна [18].

Тип VI (болезнь Герса)

Заболевание поражает только печень и характе­ризуется недостаточностью фосфорилазы. Значи­тельно выражены задержка роста и гепатомегалия. В большинстве случаев выявляются гипогликемия и ацидоз. Психический статус не нарушен. При УЗИ печени изменения выявляются реже и выра­жены слабее, чем при гликогенозах типов I и III [15]. У взрослых заболевание не влияет на продол­жительность жизни.

Описаны варианты, при которых снижение ак­тивности фосфорилазы можно устранить назначе­нием глюкагона или адреналина, a in vitro замещением системы активации [11]. В этих случаях снижение активности печёночной фосфорилазы не связано с недостаточностью фермента.

Типы IХа и IXb

Это доброкачественное состояние обусловлено недостаточностью киназы фосфорилазы и прояв­ляется задержкой роста и гепатомегалией. Прогноз благоприятный, со временем рост больных дости­гает нормы, а гепатомегалия становится менее выраженной. Диагноз устанавливают, определяя концентрацию фосфокиназы в эритроцитах. Вы­деляют аутосомную и сцепленную с Х-хромосомой формы заболевания.

Заболевание, сопровождающееся синтезом низкомолекулярного гликогена

Это крайне редкое заболевание сопровождается циррозом, отложением во многих тканях, в том числе в печени, низкомолекулярного полисахари­да. Умирают такие больные рано [13].

Недостаточность гликогенсинтетазы в печени (тип 0) [9]

Для этого крайне редкого заболевания характер­ны снижение толерантности к глюкозе, гипоглике­мия и задержка умственного развития. В биоптатах печени отсутствует фермент гликогенсинтетаза.

Врождённая непереносимость фруктозы

Это заболевание, наследуемое по аутосомно-ре­цессивному типу, обусловлено мутацией в гене альдолазы В, расположенном на хромосоме 9 [1]. Недостаточность этого фермента приводит к на­рушению клиренса фруктозо-1-фосфата в печени, корковом веществе почек и эпителии кишечника. Приём фруктозы вызывает накопление в цитоп­лазме фруктозо-1-фосфата и, следовательно, ин­токсикацию фруктозой [2].

Острая форма заболевания проявляется болью в животе, рвотой и гипогликемией. Хроническая фор­ма представляет собой одно из тяжёлых нарушений обмена веществ и сопровождается задержкой рос­та, рвотой, гепатомегалией и нарушением функции печени и почечных канальцев. Заболевание прояв­ляется фруктоземией, фруктозурией и гипофосфа­темией. Диагноз подтверждают, проводя пробу на толерантность к внутривенно вводимой фруктозе или непосредственно измеряя активность фруктозо-1-фосфатальдолазы в тканях, полученных при биопсии. Гистологические изменения в печени ана­логичны таковым при галактоземии. Заболевание приводит к циррозу печени.

Дети старшего возраста привыкают избегать употребления фруктозы, сахарозы, и единствен­ным патологическим признаком у них может быть изолированная гепатомегалия.

Лечение заключается в диете, не содержащей сахарозы и фруктозы. Иногда у детей старшего возраста симптомы заболевания сохраняются, от­мечается задержка роста; в таких случаях может потребоваться ещё более строгое ограничение фруктозы в пище [3].

Глутаратацидурия II типа

Это нарушение обмена органических кислот у детей и взрослых проявляется рецидивирующими эпизодами гипогликемии на фоне повышенного содержания в сыворотке свободных жирных кис­лот. Возможна гепатомегалия. Часто наблюдаются жировые изменения в печени. Описаны также пе­рипортальный фиброз и гипоплазия внепеченоч­ных протоков [1].

Галактоземия

При галактоземии в печени и эритроцитах со­держится недостаточное количество фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, играющего существенную роль в обмене галактозы. Накопле­ние в тканях галактозо-1-фосфата приводит к ин­токсикации. Механизм её развития неясен [3].

Недостаточность галактозо-1-фосфатуридилтранс­феразы наследуется по аутосомно-рецессивному типу с частотой 1 на 10 000—60 000 населения. За­болевание обусловлено несколькими мутациями

[6], что может объяснить вариабельность клини­ческой картины. У гетерозигот обнаруживается значительное снижение активности фермента.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание начинается во внутриутробном пе­риоде. У грудных детей наблюдаются рвота, по­нос, сепсис, плохой аппетит, часто развивается желтуха. Отмечаются асцит и гепатоспленомега­лия. Развивается катаракта. Смерть может насту­пить в первые несколько недель; у выживших де­тей отмечаются отставание в умственном разви­тии, цирроз, портальная гипертензия и, позднее, асцит.

ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ

У детей, погибших в возрасте нескольких не­дель, отмечаются диффузные жировые изменения гепатоцитов. В последующие несколько месяцев в печени выявляют псевдожелезистые структуры или псевдопротоки вокруг канальцев, которые могут содержать жёлчь. Отмечаются признаки регенера­ции, небольшое количество очагов некроза и круп­ноузловой цирроз. Могут наблюдаться множествен­ные гигантские клетки.

ДИАГНОЗ [5]

Биохимические изменения включают галактозе­мию, галактозурию, гиперхлоремический ацидоз, альбуминурию и аминоацидурию. Диагноз устанав­ливают при выявлении в моче восстанавливающей субстанции, не реагирующей с глюкозооксидазой. Окончательный диагноз устанавливают путём оп­ределения в эритроцитах галактозо-1-фосфатури­дилтрансферазы .

Заболевание следует исключать у всех молодых больных циррозом печени, а также у взрослых с некоторыми характерными симптомами, например, с катарактой. Галактоземия диагностирована даже у больного 63 лет [4]. Однако при обследовании подростков, страдавших циррозом, не выявлено ни одного случая галактоземии, что свидетельствует о том, что она является чрезвычайно редкой при­чиной цирроза у взрослых [2].

ПРОГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ

Значительного улучшения можно достигнуть исключением из рациона молока и молочных про­дуктов. Если ребёнок доживает до 5 лет, возможно полное выздоровление, за исключением сохраня­ющейся катаракты или цирроза. При более дли­тельном течении заболевания задерживается по­ловое созревание, нарушается развитие речи и интеллекта [7]. Несмотря на соблюдение диеты, в результате эндогенной продукции галактозы у больного по-прежнему могут выявляться её метаболи­ты [1]. При частичной недостаточности фермента больные могут без лечения доживать до взрослого возраста. С другой стороны, у них может вырабо­таться иной путь метаболизма галактозы. Кроме того, с возрастом уменьшается потребление пищи, содержащей галактозу.

Мукополисахаридозы [2]

Мукополисахаридозы — группа лизосомальных болезней накопления, в основе которых лежит недостаточность специфического лизосомального фермента, участвующего в разрушении дерматинсульфата, гепаринсульфата, хондроитинсульфата или кератинсульфата. Все эти болезни сопровож­даются гепатоспленомегалией. В результате накоп­ления не полностью расщеплённых мукополиса­харидов отмечаются набухание и вакуолизация ге­патоцитов и клеток Купффера.

Кроме того, возможно развитие фиброза вокруг печёночных долек (зона 1). Механизм его разви­тия неясен, однако возможно, что причиной слу­жит аномальное накопление гепатотоксичных ме­таболитов мукополисахаридов.

Синдром Гурлер (гаргоилизм) наследуется по ауто­сомно-рецессивному типу и характеризуется недо­статочностью лизосомального фермента a -L-идуронидазы в печени, в культуре фибробластов кожи и в лейкоцитах. У больных отмечаются грубые чер­ты лица, карликовость, ограничение движений в сус­тавах, грыжи живота, гепатоспленомегалия, пора­жение сердца, отставание в умственном развитии.

При мукополисахаридозах печень большая и плотная. При микроскопии гепатоциты выглядят набухшими; в них, а также в клетках Купффера накапливаются гликозаминогликаны, выявляемые при окраске коллоидным железом. При электрон­ной микроскопии в гепатоцитах и клетках Купф­фера выявляются характерные включения, связан­ные с мембраной. Этот накапливающийся в лизо­сомах материал в большинстве случаев исчезает после трансплантации костного мозга [1].

Диагноз устанавливают при обнаружении повы­шенного содержания мукополисахаридов в моче и лейкоцитах. В культуре клеток кожи при биопсии выявляют фибробласты, содержащие мукополиса­хариды.

Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия — аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное отсут­ствием гена, кодирующего рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на клеточной мембра­не [2]. В печени содержится 60% этих рецепторов. У лиц, страдающих этим заболеванием, с рожде­ния повышен уровень общего холестерина плазмы и ЛПНП, развиваются кожные ксантомы; боль­шинство гомозигот погибают от ишемической бо­лезни сердца до 30-летнего возраста.

Уровень холестерина в сыворотке контролиру­ется уменьшением в пище насыщенных жирных кислот и назначением секвестрантов жёлчных кис­лот, например холестирамина. Имеется сообщение об успешном выполнении у ребёнка одновремен­но трансплантации сердца по поводу ишемичес­кой болезни и трансплантации печени для обес­печения достаточного количества рецепторов ЛПНП [1, 4]. В динамике выявлено снижение уров­ня ЛПНП и холестерина в сыворотке [5].

Показана эффективность генной терапии путём трансплантации аутологичных гепатоцитов, в гене­тический материал которых были встроены реком­бинантные ретровирусы, несущие гены рецепторов ЛПНП; период наблюдения составил 18 мес [3].

Амилоидоз печени

Амилоидоз представляет собой инфильтрацию органов восковидной субстанцией, которая при окрашивании напоминает крахмал, откуда и про­исходит её название [17].

Общим для всех видов амилоидоза является вне­клеточное отложение труднорастворимых фибрил­лярных белков с характерными тинкториальными свойствами. При всех видах амилоидоза выра­батывается чрезмерное количество белка, который может принимать фибриллярную форму [16]. Ами­лоид откладывается совместно с гликопротеином, состоящим из глобулярных субъединиц. Возмож­но образование по крайней мере 12 различных белков.

Амилоидоз можно классифицировать по типам откладывающихся белков (табл. 23-5). В большин­стве случаев определяются типы AL и АА. Другие амилоидные белки выявляются при наследствен­ном, почечном и сердечном типах амилоидоза, а также при амилоидозе, связанном с хроническим диализом.

Таблица 23-5. Классификация амилоидоза

Тип Фибриллы

Синдром

АА Сывороточный амилоид А

Реактивный (вторичный) амилоидоз: приобретённый (напри­мер, при ревматоидном артрите) наследственный (семей­ная средиземноморская лихорадка)

AL Моноклональные: иммуноглобулин лёгкие цепи

Первичный амилоидоз: связанный с миелом­ной болезнью без ассоциаций

ATTR Транстиретин

Семейная амилоидная полиневропатия

Другие типы: Аb2М ( диализ при почечной недостаточности), Аb (болезнь Альцгеймера), А1АРР (диабет/инсулинома).

В случае АА-амилоидоза, также называемого вто­ричным, антигенная структура и строение амилои­да сходны с таковыми белка острой фазы. АА-амилоидоз осложняет течение хронических воспалитель­ных заболеваний, как приобретённых (например, ревматоидный артрит), так и наследственных (на­пример, семейная средиземноморская лихорадка).

В период ответа острой фазы активированные макрофаги выделяют интерлейкин-1. Это приво­дит к снижению синтеза альбумина печенью и выработке белков острой фазы, в том числе сыво­роточного предшественника амилоида типа A ( SAA ) [3]. Сохранение высокого уровня SAA предраспо­лагает к развитию АА-амилоидоза, однако даже при очень высоких уровнях SAA заболевание развива­ется не во всех случаях. Развитию амилоидоза спо­собствуют недостаточное разрушение амилоида, низкий уровень альбумина в сыворотке, актива­ция макрофагальных протеолитических ферментов и наследственная предрасположенность [2].

В случае AL-амилоидоза, который называют так­же первичным, амилоидный белок состоит из лёг­ких цепей иммуноглобулинов типа каппа и ламбда [10]. Классическая картина AL-амилоидоза раз­вивается при миеломной болезни.

Амилоидные фибриллы могут растворяться. Этот факт подчёркивает большое значение активного выявления хронических предрасполагающих забо­леваний у больных амилоидозом.

Печень поражается во всех случаях. Распределе­ние отложений амилоида (синусоидальное или пор­тальное) не имеет диагностического значения. Си­нусоидальное (паренхиматозное или в пространствах Диссе) распределение более характерно для AL-ами­лоидоза, хотя не исключает типа АА. Для точного определения типа амилоида следует использовать современные гистохимические методы. АА- и AL -амилоид могут откладываться под эпителием круп­ных внутрипеченочных жёлчных протоков.

Глобулярный амилоид. Глобулярный амилоид представляет собой эозинофильные глобулы диа­метром 5—40 мкм, откладывающиеся в простран­стве Диссе; их скопления видны внутри порталь­ных трактов. Специфичных клинических и лабо­раторных особенностей, отличающих глобулярный амилоидоз от классического амилоидоза печени, не существует. Однако он не развивается при ми­еломной болезни [9]. Глобулярный амилоидоз обычно сочетается с классическим системным АА-амилоидозом.

КЛИНИЧЕСКИЕ ТИПЫ АМИЛОИДОЗА

Реактивный амилоидоз — приобретённый, вторич­ный (АА). Приобретённый реактивный амилоидоз является наиболее распространённой формой с вовлечением селезёнки, почек, печени и надпо­чечников (в порядке убывания частоты). Он со­провождает такие хронические заболевания, как туберкулёз, гнойные заболевания лёгких и плев­ры, длительно существующий ревматоидный арт­рит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, лепра, некоторые опухоли и лимфограну­лематоз. Поражённые органы имеют воскоподобную консистенцию и приобретают при добавле­нии раствора йода яркий красно-коричневый цвет.

Семейная средиземноморская лихорадка (АА) — заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессив­ному типу, которое отличается острыми присту­пами лихорадки с развитием асептического пери­тонита, плеврита или синовита. Амилоид относится к типу АА; патогенез заболевания неизвестен. Бо­лезнь поражает главным образом евреев неашкенази, армян, турок и арабов Среднего Востока. Ген картирован на хромосоме 16 [13]. Поражение пе­чени ограничивается лишь артериолами, синусои­ды не вовлекаются. В основном поражаются клу­бочки почек, селезёнка и альвеолы лёгких. Почеч­ная недостаточность может привести к смерти.

Первичный системный амилоидоз — атипичный (AL) встречается редко и развивается без предше­ствующего заболевания. Изредка в процесс вовле­кается печень; в стенках мелких артериол порталь­ных трактов обнаруживают депозиты, которые сла­бо окрашиваются конго красным. Выявляются также депозиты в паренхиме.

Амилоидоз, осложняющий миеломную болезнь (AL), развивается приблизительно у 15% больных. Рас­пределение депозитов обычно носит атипичный (первичный) характер.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Амилоидоз можно заподозрить при выявлении у больного с предрасполагающим к амилоидозу за­болеванием увеличенной гладкой безболезненной печени, однако в отдельных случаях гепатомега­лии может и не быть. Возможно увеличение селе­зёнки в результате инфильтрации амилоидом. Печёночно-клеточная недостаточность развивается редко. Редко наблюдается также портальная ги­пертензия, которая относится к синусоидальному типу и свидетельствует о неблагоприятном про­гнозе [1]. Желтуха развивается приблизительно в 15% случаев. Биохимические показатели обычно нормальные, за исключением небольшого повы­шения активности ЩФ.

Изредка каппа- и ламбда-АL-амилоидоз может осложняться тяжёлым внутрипеченочным холес­тазом [12]. Вероятно, это происходит за счёт ин­тенсивного отложения амилоида, нарушающего отток жёлчи в канальцы и мелкие жёлчные прото­ки. Прогноз при холестазе крайне неблагоприя­тен. Поражение печени, связанное с отложением лёгких цепей иммуноглобулинов, также может ос­ложняться амилоидозом AL-типа и сопровождать­ся тяжёлым холестазом [4].

Возможно развитие нефротического синдрома, альбуминурии или прогрессирующей почечной не­достаточности. Описан случай АА-амилоидоза, со­четающегося с гепатоцеллюлярной аденомой, ко­торая сопровождалась нефротическим синдромом. После удаления аденомы проявления нефротичес­кого синдрома уменьшились [5]. Имеется сообще­ние о массивном спонтанном печёночном кровоте­чении у больного с крайне редким наследственным амилоидозом, связанным с дефектом лизосом [6].

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Приблизительно у 90% больных, страдающих амилоидозом AL-типа, при иммуноэлектрофорезе в сыворотке выявляют моноклональный белок [10].

При подозрении на миеломную болезнь прово­дят аспирацию и биопсию костного мозга. В полу­ченном материале амилоид при специальной ок­раске выявляется в 50% случаев [10].

Аспирационная биопсия подкожной жировой клет­чатки живота безопасна и позволяет диагности­ровать амилоидоз в 50—80 % случаев [10].

Биопсия прямой кишки также безопасна, однако позволяет выявить амилоид лишь в 50—75% случа­ев в зависимости от опыта врача, проводящего процедуру [10, 16].

Наиболее информативна аспирационная биопсия печени, которая, однако, является более инвазив­ным методом. Как у больных с АА-типом, так и у больных с AL-типом амилоидоза гистологическое исследование печени подтверждает диагноз при­близительно в 95% случаев [10, 16]. Амилоидоз печени носит диффузный характер, и вероятность ошибки, связанной с получением материала, край­не мала. Процедура считается опасной, однако эту опасность переоценивают.

Гистологически амилоид представлен гомоген­ным, аморфным, эозинофильным материалом (рис. 23-14). Он окрашивается конго красным и ме­тиловым фиолетовым (рис. 23-15), при окраске йо­дом приобретает красно-коричневый цвет. Во всех случаях окрашивание нестойкое и сохраняется лишь несколько недель. При поляризационной микро­скопии окрашенных конго красным препаратов амилоид выявляют в виде зелёных фибрилл с двой­ным лучепреломлением [8]. Амилоид можно обна­ружить и при флюоресцентной микроскопии.

Амилоид откладывается между столбиками пе­чёночных клеток и стенкой синусоидов в простран­стве Диссе. Печёночные клетки не вовлекаются в процесс, однако подвергаются различной степени

Рис. 23-14. Амилоид, располагающийся в стенке синусои­да, особенно в перипортальных зонах. Печёночные балки сдавлены. В — центральные печёночные вены; П — пор­тальные тракты. Окраска кармином по методу Беста, х70.

Рис. 23-15. Амилоид в виде аморфных отложений тёмного цвета, расположенных между печёночными клетками и си­нусоидами. Окраска метиловым фиолетовым, х40. См. так­же цветную иллюстрацию на с. 784.

компрессии. В наибольшей степени инфильтри­рованы промежуточная и портальная зоны.

Иногда при первичном AL-амилоидозе или при амилоидозе, осложняющем миеломную болезнь, амилоид определяется только в стенках печёноч­ных артериол портальных трактов, вокруг интер­лобулярных артерий, а также лежащим свободно в виде глыбок.

При электронной микроскопии выявляют нераз­ветвлённые фибриллы длиной 10 нм.

Поражение почек можно выявить при их чрес­кожной биопсии.

Сканирование. Множественные дефекты накоп­ления могут напоминать метастазы.

Недавно для визуализации амилоидной ткани был разработан метод с использованием меченого Р-компонента сывороточного амилоида ( SAP ) [7]. Этот белок в норме циркулирует в плазме, синте­зируется гепатоцитами и входит в состав всех ти­пов амилоида. Меченый SAP можно использовать для визуализации амилоида или исследования кли­ренса метаболитов. Визуализация даёт полную кар­тину распределения амилоида в организме чело­века и позволяет оценить его количественно. Для суждения об эффективности лечения сканирова­ние можно производить в динамике. Однако в на­стоящее время из-за малой доступности метод при­меняется только в специализированных центрах.

ПРОГНОЗ

Прогноз зависит от причины заболевания и сте­пени вовлечения почек. 90% больных с реактив­ным (вторичным) амилоидозом погибают в тече­ние двух лет с момента установления диагноза, обычно вследствие токсемии, обусловленной хро­нической инфекцией. У небольшой части больных, проживших достаточно долго, причиной смерти являются вторично-сморщенные амилоидные поч­ки. Эти больные никогда не умирают от печёноч­ной недостаточности.

Продолжительность жизни в группе из 474 боль­ных с AL-амилоидозом составила в среднем 13 мес. Пять лет и более прожили 7%, и только у 1 % боль­ных продолжительность жизни была 10 лет [10]. При наличии застойной сердечной недостаточно­сти выживаемость была хуже.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение амилоидоза подразумевает лечение выз­вавшего его заболевания. Так, в случае излечения туберкулёза амилоидоз может регрессировать. Кли­ническое улучшение при ревматоидном артрите может сопровождаться исчезновением клиничес­ких признаков амилоидоза. Специфического ле­чения не существует.

Во всех случаях семейной средиземноморской лихорадки профилактическое назначение колхи­цина предотвращает развитие амилоидоза [16].

На AL-амилоид можно воздействовать мелфаланом и преднизолоном, которые уменьшают син­тез белков-предшественников [11].

Методом, позволяющим добиться излечения боль­ных с семейной амилоидной нейропатией, является трансплантация печени. Заболевание характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной нейропатией и различной степенью поражения серд­ца, почек и других органов. В большинстве случаев заболевание обусловлено точечными мутациями ге­нов, кодирующих плазменный транстиретин, син­тезируемый печенью. После трансплантации пече­ни аномальные транстиретины исчезают из плазмы и заболевание подвергается частичному обратному развитию. Симптомы вегетативной невропатии в большей степени подвергаются обратному развитию, чем периферической невропатии [14, 15].

Недостаточность a 1 -антитрипсина [18]

a 1 -Антитрипсин синтезируется в печени в ше­роховатой эндоплазматической сети. Он составля­ет 80—90% всех а,-глобулинов сыворотки, a 1 -Ан­титрипсин ингибирует трипсин и другие протеа­зы. Его недостаточность приводит к повышению активности этих ферментов, особенно эластазы нейтрофилов. Главной мишенью ферментов слу­жат лёгкие, в которых они повреждают альвеолы, что ведёт к развитию эмфиземы.

Ген, кодирующий a 1 -антитрипсин, локализован на хромосоме 14. В этом локусе существует около 75 различных аллелей, которые можно выделить методом изоэлектрического фокусирования или электрофореза в агарозе в кислой среде либо ме­тодом полимеразной цепной реакции. В норме встречается аллель М. Аллели Z и S — наиболее часто встречающиеся патологические аллели, пред­располагающие к возникновению заболевания. От каждого родителя наследуется по одному гену. Ре­зультатом их сочетания являются нормальный, про­межуточный, низкий или нулевой уровень сыво­роточного а,-антитрипсина. При генетическом ва­рианте PiMM (ингибитор протеаз) активность сывороточного а,-антитрипсина нормальная и со­ставляет 20—53 мкмоль/л. При варианте PiZZ она снижена до 2,5—7 мкмоль/л, а при Рi00 не выяв­ляется. В обоих последних случаях повышается риск развития эмфиземы. При генетических вари­антах PiSS и PiMZ активность а,-антитрипсина со­ставляет 50—60% от нормальной; риск развития за­болевания лёгких при этом не повышен. При ва­рианте PiSZ активность a 1 -антитрипсина снижена до 8—19 мкмоль/л, что сопровождается умеренным риском развития эмфиземы.

Возможны несколько механизмов, посредством которых мутация гена приводит к недостаточнос­ти циркулирующего а,-антитрипсина. Однако за­болевание печени развивается лишь в случае му­тации, при которой а,-антитрипсин накапливает­ся в гепатоцитах. Классическим примером может служить вариант PiZZ, однако аналогичная карти­на возможна при М malton и М duarte .

ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ [18]

Только фенотип PiZZ достоверно связан с забо­леванием печени. Оно не обусловлено низкой ак­тивностью циркулирующего a 1 -антитрипсина, по­ступающего в печень, поскольку при других фено­типах с низкой активностью циркулирующего a 1 -антитрипсина повреждение печени не развива­ется. По-видимому, поражение печени обусловле­но внутрипеченочным накоплением a 1 -антитрип­сина. Исследования молекулярной структуры

Рис. 23-16. Предполагаемый механизм полимеризации ZZ - a 1 -антитрипсина.

показали, что при ZZ-мутации происходит поли­меризация белковых единиц. В норме активная пет­ля (рис. 23-16) заходит между b -завитками так на­зываемой А-складки белка и он взаимодействует с эластазой и другими ферментами. В случае мутан­тного ZZ-белка проникновение петли с активным центром невозможно. Она остаётся снаружи и по­этому приобретает способность включаться в А-складку соседней ZZ-молекулы [14]. Из-за поли­меризации большая часть a 1 -антитрипсина оста­ётся в гепатоците.

Предполагают, что поражение печени обуслов­лено накоплением белка, однако механизм оконча­тельно не выяснен. Полимеризация ZZ-белка про­исходит спонтанно или под влиянием провоциру­ющих факторов, например при повышении температуры. Однако мутация a 1 -антитрипсина — не единственная причина его накопления. В клет­ках, полученных от больного с недостаточностью а, -антитрипсина и поражением печени, было вы­явлено также угнетение разрушения ZZ-белка в эн­доплазматической сети [18]. Таким образом, вари­ант клинического течения зависит не только от ано­мального белка, вырабатываемого у больных с PiZZ , но также и от других клеточных механизмов, пока ещё мало изученных. Трансгенные мыши с челове­ческим ZZ-типом белка — адекватный объект для изучения патогенеза этого заболевания [2].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Недостаточность a 1 -антитрипсина сопровожда­ется широким спектром клинических проявлений. Число больных с распознанным печёночным или лёгочным поражением значительно меньше того, которое можно было бы ожидать, учитывая часто­ту встречаемости гена. Клинические проявления поражения печени разнообразны: от печёночной недостаточности и необходимости трансплантации в детском возрасте до исчезновения признаков за­болевания печени к 18 годам — наиболее частого исхода заболевания [17]. Объяснением этому мо­жет служить влияние факторов окружающей сре­ды и ещё неизвестных генетических факторов.

Наиболее частым проявлением недостаточности a 1 -антитрипсина является эмфизема, однако её клинические признаки наблюдаются только через десятки лет от начала заболевания [6, 17]. Суще­ствует пороговый уровень активности a 1 -антитрип­сина, ниже которого риск заболевания увеличива­ется. Курение ускоряет развитие эмфиземы лёгких и уменьшает продолжительность жизни больных. Симптомы a 1 -антитрипсинзависимой эмфиземы лёгких обычно не появляются до третьего десяти­летия жизни. Однако частота и тяжесть заболева­ния могут значительно варьировать; у некоторых курильщиков заболевание протекает бессимптомно либо симптомы его развиваются в седьмом или восьмом десятилетии жизни. Продолжительность жизни больных с недостаточностью а,-антитрип­сина по сравнению с показателем в популяции снижена на 10—15 лет [6].

У большинства больных с вариантом PiZZ на определённом этапе жизни развивается заболева­ние печени. В первый год жизни активность АлАТ в сыворотке повышена у 75% детей [17]. В первые месяцы жизни у ряда больных развивается тяжё­лая паренхиматозная желтуха, которая может при­вести к смерти или потребовать трансплантации печени. Однако большинство больных выздорав­ливают. Из 127 шведских детей, у которых при скрининговом обследовании выявлен PiZZ, у 22 заболевание печени клинически проявилось в груд­ном возрасте (неонатальный холестаз или гепатос­пленомегалия). От цирроза в раннем возрасте по­гибли 2 больных; у 2 больных, умерших от других причин, при гистологическом исследовании выявлен цирроз или фиброз. Это согласуется с рас­чётными данными, согласно которым трансплан­тация печени требуется 3% детей с недостаточнос­тью a 1 -антитрипсина [16]. Динамическое наблю­дение за остальными детьми до 18-летнего возраста показало, что состояние их было удовлетворитель­ным. Нарушение показателей функции печени было выявлено только у 2 из них [17].

Цирроз может оставаться компенсированным на протяжении многих лет, но может и неуклонно про­грессировать, приводя к смерти в детском возрасте в 25% случаев |1|. Частота поражения печени к 50-летнему возрасту составляет около 15%, среди муж­чин она выше [4|. Первыми признаками заболева­ния могут быть портальная гипертензия или асцит.

В гепатологической клинике для взрослых сре­ди 469 больных хроническими заболеваниями пе­чени было выявлено только 5 гомозигот с недо­статочностью a 1 -антитрипсина (фенотип ZZ ), и у всех 5 в анамнезе была неонатальная желтуха [9|.

У одного и того же больного с недостаточнос­тью a 1 -антитрипсина лёгкие и печень редко быва­ют поражены одновременно [10].

Заболевание, особенно у мужчин, может ослож­ниться развитием ГЦК |8].

У больных с наследственным гемохроматозом чаще выявляют ген a 1 -антитрипсина, однако при­чина этой взаимосвязи не выяснена [7].

Гетерозиготы ( MZ ) чаще встречаются среди боль­ных с криптогенным циррозом и хроническим ге­патитом |3]. Значение этого факта неизвестно. У гетерозигот по недостаточности a 1 -антитрипсина, страдающих циррозом печени, возможно развитие ГЦК, однако скорее всего это связано с другими факторами, такими как вирусный гепатит С или алкоголизм, чем непосредственно с недостаточно­стью a 1 -антитрипсина [15].

Причиной поражения печени может быть также частичная недостаточность другого ингибитора протеаз — a 1 -антихимотрипсина [13].

ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕЧЕНИ

Заболевание при остром начале напоминает нео­натальный гепатит, с тем лишь отличием, что не оп­ределяются гигантские клетки. Через 12 нед в пери­портальных гепатоцитах обнаруживаются резистент­ные к действию диастазы и окрашивающиеся отчётливо в ШИК-реакции внутриклеточные глобулы (рис. 23-17), которые также специфически окра­шиваются в реакции с a 1 -антитрипсиниммунопероксидазой. В печени повышено содержание меди.

При электронной микроскопии в расширенной шероховатой эндоплазматической сети видны скоп­ления белка, флюоресцирующие при обработке антителами против a 1 -антитрипсина.

Рис. 23-17. Недостаточность a 1 -антитрипсина. В биопта­те печени после обработки диастазой в ШИК-реакции выявляются ярко-красные депозиты в перипортальных гепатоцитах. См. также цветную иллюстрацию на с. 784.

ДИАГНОЗ

Заболевание следует заподозрить при неонаталь­ной желтухе. Также его следует исключать при циррозе независимо от возраста больного, особенно при указании в анамнезе на заболевание печени в раннем детском возрасте или сопутствующие лё­гочные инфекции. У больных старше 50 лет недо­статочность a 1 -антитрипсина может впервые про­явиться криптогенным циррозом [19|.

Диагноз подтверждается при определении актив­ности га,-антитрипсина в сыворотке. Следует точ­но определить его фенотип.

Вероятность развития аналогичной клинической картины у следующего ребёнка с таким же гено­типом составляет 75%.

Недостаточность a 1 -антитрипсина может быть диагностирована пренатально при исследовании амниотической жидкости или культуры амниоти­ческих клеток с использованием синтетических олигомеров для анализа ДНК [12].

Пренатальный диагноз в I триместре беременнос­ти возможен также при проведении анализа ДНК плода [11]. Это исследование оправданно при нали­чии в анамнезе тяжёлых последствий заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ

При поражении лёгких назначают заместитель­ную терапию синтетическим ферментом или a 1 -антитрипсином, выделенным из плазмы [6].

Недостаточность a 1 -антитрипсина — второе по частоте заболевание в детском возрасте, при кото­ром выполняют трансплантацию печени [16]. Вы­живаемость и осложнения после трансплантации аналогичны таковым при других заболеваниях.

Фенотип реципиента быстро меняется на фено­тип донора [20].

По мере уточнения молекулярных механизмов повреждения гепатоцитов могут появиться новые подходы к лечению, например применение пепти­дов, предотвращающих ZZ -полимеризацию путём заполнения щели в А-складке; пока эти подходы носят лишь предположительный характер [18].

Наследственная тирозинемия

Наследственная тирозинемия — заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное недостаточностью фермента фумарилацетоацетатгидролазы, который катализирует последнюю ступень метаболизма тирозина. При этом в организме накапливаются патологические метаболиты тирозина, токсичные как для печени, так и для почек. Основными клиническими про­явлениями являются прогрессирующее поражение печени и почечные канальцевые нарушения.

Наследственная тирозинемия с острым течени­ем обычно развивается в раннем детстве и приво­дит к смерти от печёночной недостаточности в те­чение первых лет жизни. При хронических фор­мах наблюдаются отставание в росте, цирроз печени, тяжёлый гипофосфатемический рахит, ту­булопатии и нарушение обмена тирозина с разви­тием гипераминоацидемии. Заболевание более чем в 40% случаев осложняется развитием ГЦК. Име­ются сообщения об эпизодах тяжёлой острой пе­риферической невропатии [4].

Диагноз подтверждают обнаружением повышен­ных уровней в сыворотке и моче тирозина, фени­лаланина, метионина, в моче — сукцинилацетона. Прогноз определяется возрастом, в котором появились первые проявления заболевания. Вы­живаемость при развитии симптомов в возрасте до 2 мес, от 2 до 6 мес и более 6 мес составляет соот­ветственно 38, 74 и 96%.

Лечение хронической формы заключается в ис­ключении из рациона ароматических аминокис­лот и метионина, однако это не предотвращает поражения печени или развития ГЦК. Без транс­плантации печени больные умирают в течение пер­вого десятилетия жизни. Лечение ингибитором фермента предшествующего этапа метаболизма оказалось эффективным [2], но для его оценки необходимы дальнейшие исследования.

КТ выявляет прогрессирование поражения пе­чени до крупноузлового цирроза и ГЦК.

Как при острой, так и при хронической форме заболевания трансплантация печени может эффек­тивно устранить нарушение обмена тирозина [3]. Сохраняющееся незначительное нарушение обмена тирозина, возможно, обусловлено нарушением почечного метаболизма и не имеет клинического значения. В связи с трудностью прогнозирования развития осложнений (в том числе ГЦК) и их пре­дотвращения рекомендуется как можно раньше производить трансплантацию печени [1].

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Это заболевание наследуется по аутосомно-ре­цессивному типу. Его частота составляет прибли­зительно 1 на 2000 населения. Частота носитель­ства рециссивного аллеля равна примерно 5%. Ген, ответственный за развитие заболевания, располо­жен на хромосоме 7 и уже клонирован. Продуктом его экспрессии является трансмембранный белок, регулирующий ионную проводимость. У большин­ства больных муковисцидозом мутация затрагива­ет 3 основания и проявляется выпадением фени­лаланина в положении 508 из последовательности аминокислот белка. В результате образуются сек­реты повышенной вязкости с нарушенным содер­жанием натрия, хлорида и кальция. Основными мишенями патологического процесса служат поч­ки и поджелудочная железа.

У новорождённых развивается желтуха, которая сочетается с мекониевой кишечной непроходимо­стью.

Приблизительно в 20% случаев развивается по­ражение печени, включающее жировые изменения, фокальный билиарный фиброз [1] и портальный фиброз, приводящие к мультилобулярному били­арному циррозу. Считается, что заболевание обус­ловлено закупоркой внутрипеченочных жёлчных протоков вязкой жёлчью. Полагают, что наруше­ние экспрессии гена трансмембранного регулято­ра кистозного фиброза, который в норме присут­ствует в эпителиальных клетках жёлчных прото­ков [2], приводит к сгущению жёлчи и потере за­щитных свойств слизи. Возможно, играет роль повышение содержания гепатотоксичных жёлчных кислот. Неясно, почему у некоторых больных пе­чень поражается, а у других — нет. Показана роль в этом антигенов комплекса гистосовместимости. У больных с заболеванием печени чаще выявляют HLA - DQ 6 [5]. Поражение печени может приво­дить к портальной гипертензии. При холангиогра­фии выявляют изменения, соответствующие внут­рипеченочному склерозирующему холангиту [7]. При гепатомегалии и изменении биохимических показателей обычно наблюдается склеротическое поражение жёлчных протоков. С улучшением ме­тодов лечения поражения лёгких продолжитель­ность жизни больных увеличилась, что, по-види­мому, служит причиной более частого распозна­вания поражения печени.

В 3,6% случаев выявляют поражение жёлчного пузыря, в том числе желчнокаменную болезнь. Холецистэктомия безопасна.

Клинические проявления цирроза печени чаще отмечаются при наличии признаков многолетнего поражения лёгких и поджелудочной железы. Обыч­но цирроз печени протекает клинически незамет­но, однако может сопровождаться портальной ги­пертензией.

Несмотря на отсутствие отклонений в биохими­ческих показателях функции печени и результатах УЗИ, сцинтиграфия с дизофенином может выя­вить фокальное накопление изотопа [8].

По-видимому, прогноз в большей степени оп­ределяется состоянием дыхательной системы, чем печени. Применение урсодезоксихолевой кисло­ты приводит к улучшению биохимических пока­зателей, однако для оценки отдалённых результа­тов требуются дальнейшие исследования [3]. Трансплантация печени успешна у 70% больных; это справедливо как для случаев изолированной трансплантации в терминальной стадии пораже­ния печени на фоне сохранной функции дыхания [3, 6], так и для комбинированной транспланта­ции печени и лёгких на поздних стадиях пораже­ния лёгких [4].

Печень и щитовидная железа

Печень метаболизирует тироксин путём окисли­тельного дезаминирования, дейодирования, конъ­югации и экскреции в жёлчь. Тироксин участвует в энтерогепатической циркуляции, однако реаб­сорбируется только около 3% гормона.

В печени содержится 35% участвующего в обме­не тироксина (Т4) и 5% трийодтиронина (Т3), ко­торые постоянно обмениваются с гормоном плаз­мы, находящимся в связанном состоянии. В пече­ни происходит конверсия Т4 в Т3 [6]. Обратный Т3 (гТ3), возможно, вырабатывается внепеченоч­ными тканями [8]. Печень производит также ти­роксинсвязывающий глобулин.

Тиреотоксикоз

При гипертиреозе обнаруживаются незначитель­ные нарушения функции печени [2]. Выраженные функциональные и структурные изменения органа выявляются редко. Желтуха при тиреотоксикозе может быть обусловлена сердечной недостаточнос­тью [4]. Кроме того, тиреотоксикоз вызывает тяжё­лый холестаз у больных без сердечной недостаточ­ности [11] и ведёт к обратимому усилению холеста­за при первичном билиарном циррозе [9].

Тиреотоксиоз также усугубляет существующие нарушения обмена билирубина сыворотки, напри­мер при синдроме Жильбера, путём снижения ак­тивности уридинфосфатглюкуронилтрансферазы.

У больных без застойной сердечной недостаточ­ности биопсия печени не выявляет патологических изменений. При электронной микроскопии обна­руживают увеличенные митохондрии, гипертрофи­рованную гладкую эндоплазматическую сеть и сни­жение содержания гликогена.

Микседема

У больных микседемой при отсутствии застой­ной сердечной недостаточности причиной асцита считают центрилобулярный застой и фиброз. Па­тогенез неизвестен. При назначении тироксина асцит исчезает. Содержание белка в асцитической жидкости высокое — более 25 г/л [3].

Желтуха может быть связана с неонатальной недостаточностью щитовидной железы.

Изменения функции щитовидной железы при заболеваниях печени

В большинстве случаев при заболеваниях печени наблюдается эутиреоидное состояние, хотя резуль­таты стандартных функциональных проб могут вво­дить в заблуждение [5]. Поглощение радиоактив­ного йода может быть патологически снижено. Уро­вень общего Т4 в сыворотке повышается или снижается в соответствии с изменением уровня бел­ка, связывающего тиреоидный гормон. Индекс сво­бодного тироксина обычно нормальный.

При алкогольной болезни печени повышенные уровни сывороточного тиреотропного гормона и свободного Т4 сочетаются с нормальным или низ­ким содержанием Т3 [7]. Превращение Т4 в Т3 снижено. В ответ на относительную недостаточ­ность Т3 развивается компенсаторное усиление продукции тиреотропного гормона. Снижение уровня общего и свободного Т3 соответствует сте­пени повреждения печени. Уровень rТ3 повышен.

При первичном билиарном циррозе и хроническом гепатите уровень тироксинсвязывающего глобу­лина повышен и может служить маркёром актив­ности воспалительного процесса [8]. Хотя средний уровень общего Т4 и Т3 должен быть повышен, концентрация свободных гормонов снижена, воз­можно из-за угнетения функции щитовидной же­лезы, обусловленного тиреоидитом, который час­то наблюдается у этих больных [1].

Печень и надпочечники

При недиагностированной болезни Аддисона возможно умеренное повышение активности сы­вороточных трансаминаз [1], возвращающееся к норме после лечения кортикостероидами. Меха­низм этих изменений неизвестен.

Печень и гормон роста

Печень и почки разрушают гормон роста. Ба­зальная и стимулированная концентрации гормо­на роста у больных циррозом повышены и корре­лируют со степенью нарушения функции печени [2]. Это повышение может способствовать разви­тию инсулинорезистентности и снижению толе­рантности к глюкозе при циррозе печени [5]. Не­смотря на постоянно повышенный уровень гор­мона роста, акромегалия не развивается.

При циррозе печени в сыворотке снижено со­держание инсулиноподобного фактора роста I (ИПФР I), который опосредует эффекты гормона роста и продукция которого в печени стимулиру­ется этим гормоном [1]. Уровни основных связы­вающих белков в сыворотке также снижены, что может влиять на биодоступность ИПФР I. В ре­зультате применения рекомбинантного гормона роста при алкогольном циррозе печени уровень ИПФР I повышается, однако, по-видимому, это не приводит к клиническому или биохимическо­му улучшению [3].

При акромегалии печень наряду с другими внут­ренними органами увеличивается. Висцеральный кровоток не изменяется, так что перфузия едини­цы массы печени должна уменьшаться [4].

Печёночные порфирии

Причиной порфирии является дефект в синте­зе гема (рис. 23-18). Накопление в результате этого порфиринов обусловливает клинические прояв­ления заболевания. Кроме того, недостаточное ко­личество гема приводит к увеличению выработки d -аминолевулиновой кислоты ( d -АЛК) и порфо­билиногена (ПБГ), поскольку утрачивается отри­цательная обратная связь, влияющая на актив­ность d -АЛК-синтетазы. Накопление ранних пред­шественников ( d -АЛК и ПБГ) обусловливает острые неврологические нарушения (табл. 23-6), включающие боли в животе, периферическую невропатию, вегетативную дисфункцию и психоз. Накопление субстратов на более поздних стадиях проявляется кожными изменениями, особенно фотосенсибилизацией. Некоторые типы порфи­рии сопровождаются как неврологическими, так и кожными проявлениями.

Большая часть порфирий наследуется по ауто­сомно-доминантному типу [7], однако отмечается низкая пенетрантность. У большинства носителей гена порфирия протекает латентно и не проявля­ется клинически. Обострения могут быть спрово­цированы лекарственными препаратами, гормо­нальными факторами и эндогенными изменения­ми обмена веществ.

Гем, продукт этого метаболического пути, явля­ется важным компонентом гемоглобина, миогло­бина и гемзависимых ферментов, например оксидазной системы цитохрома Р450. Поэтому синтез протопорфирина наиболее активно протекает в гепатоцитах и в эритроцитах. Исходя из этого, порфирии делят на печёночные и эритропоэтичес­кие (см. табл. 23-6).

Рис. 23-18. Порфирии и биосинтез порфиринов. Цифры указывают уровень дефекта фермента, обусловливающего:

1) острую интермиттирующую порфирию; 2) врождённую эритропоэтическую порфирию; 3) позднюю кожную пор­фирию и гепатоэритропоэтическую порфирию; 4) наслед­ственную копропорфирию; 5) вариегатную порфирию; 6) эритропоэтическую протопорфирию.

Таблица 23-6. Классификация порфирий

Острая: нейропорфирия нейрокожная порфирия

Острая перемежающаяся порфирия Наследственная копропорфирия Вариегатная порфирия

Неострая (кожная) порфирия

Поздняя кожная порфирия Эритропоэтическая протопорфирия Врождённая эритропоэтическая пор­фирия

Печёночные формы приведены курсивом, эритропоэтичес­кие — прямым шрифтом.

Острые печёночные порфирии включают ост­рую перемежающуюся порфирию, наследственную копропорфирию и вариегатную порфирию. Всем им свойственны обострения с нейропсихической симп­томатикой, рвотой, абдоминальными коликами, запорами и периферической невропатией. Обостре­ния возникают под воздействием множества ле­карств, индуцирующих ферменты, включая бар­битураты, сульфаниламиды, эстрогены, перораль­ные контрацептивы, гризеофульвин, хлорохин и, возможно, алкоголь.

Важная индуцирующая роль в развитии обостре­ний во время беременности и в предменструальном периоде принадлежит женским половым гормонам.

Во время обострения с мочой экскретируется большое количество неокрашенных предшествен­ников порфирина — ПБГ и d -АЛК. Обострения указанных трёх видов порфирий лечат введением глюкозы; эффективно введение гематина, кото­рый подавляет активность печёночной d -АЛК-синтетазы [2].

Может использоваться аргинат гема, который подавляет чрезмерную продукцию предшественни­ков гема и улучшает процессы окисления в пече­ни [11]. При острой порфирии отмечен эффект циметидина [13].

Четвертый тип печёночной порфирии — поздняя кожная порфирия, возможно, является наслед­ственным и может быть связан с поражением ге­патоцитов; при этом барбитураты не вызывают обострения, острые неврологические проявления не наблюдаются.

К эритропоэтическим порфириям относят врож­дённую эритропоэтическую порфирию (аутосом­но-рецессивное наследование) и эритропоэтичес­кую порфирию (доминантное наследование).

ОСТРАЯ ПЕРЕМЕЖАЮЩАЯСЯ ПОРФИРИЯ [28]

В основе заболевания лежит недостаточность печёночной деаминазы ПБГ. Диагноз можно по­ставить, выявив недостаточность этого фермента в эритроцитах. Поскольку ингибирующее действие гема по механизму отрицательной обратной связи отсутствует, вторично индуцируется фермент d -АЛК-синтетаза. Происходит избыточный синтез d -АЛК и ПБГ. Клинически заболевание протекает как острая порфирия.

Фотосенсибилизации не наблюдается. Моча при стоянии темнеет, в ней выявляется уробилиноген, незначительно повышенный уровень d -АЛК и ПБГ. При латентном течении обострения развиваются под воздействием различных лекарств и в поздние сроки беременности.

Для больных с установленным диагнозом, кото­рым предстоят большие хирургические вмешатель­ства, для общей анестезии можно подобрать безо­пасные препараты; проводить анестезию у больных с нераспознанной порфирией опасно [6].

ГЦК в отдалённые сроки заболевания развива­ется в 8% случаев [14].

НАСЛЕДСТВЕННАЯ КОПРОПОРФИРИЯ

Для наследственной копропорфирии характер­на недостаточность копропорфириногеноксидазы. Обострения могут проявляться неврологическими и кожными симптомами, напоминающими про­явления поздней кожной порфирии. Активность d -АЛК-синтетазы в печени повышена. Количество копропорфирина в кале и моче увеличено, соот­ветственно повышен уровень протопорфирина.

ВАРИЕГАТНАЯ ПОРФИРИЯ

В основе вариегатной порфирии лежит недоста­точность протопорфириногеноксидазы. В печени повышено содержание d -АЛК-синтетазы. Заболе­вание часто встречается в Южной Африке и Но­вой Англии [21]. Клинические проявления напо­минают как острую кожную порфирию, так и на­следственную копропорфирию. В межприступном периоде в кале может быть повышено содержание протопорфирина и порфирина. При бессимптом­ном течении диагностическое значение имеет оп­ределение порфирина в жёлчи [17].

ПОЗДНЯЯ КОЖНАЯ ПОРФИРИЯ

Поздняя кожная порфирия — наиболее распро­странённый тип порфирии, который обычно про­текает латентно.

Активность уропорфириногендекарбоксилазы снижена. Описаны 2 формы: семейная, с точеч­ными мутациями гена уропорфириногендекарбок­силазы и спорадическая, при которой дефект это­го фермента выявляется только в печени, что обус­ловлено скорее активностью ингибитора, чем мутацией [9]. Повышенная чувствительность к ле­карствам, например к барбитуратам, отсутствует. Воздействие алкоголя и эстрогенов может спрово­цировать обострение. Необходимым условием кли­нического проявления заболевания, по-видимому, является наличие сидероза печени [26].

Поздняя кожная порфирия клинически характе­ризуется фотосенсибилизацией кожи, образованием пузырей и рубцов, гиперпигментацией и гипертри­хозом. Обострения с неврологической симптомати­кой и болями в животе отсутствуют. Как правило, имеются признаки нарушения функции печени. В моче повышено содержание уропорфирина.

При биопсии печени обнаруживается картина подострого гепатита или цирроза. Наличие избыт­ка железа не имеет адекватного объяснения и, воз­можно, связано с сопутствующим HLA-зависимым гемохроматозом [1]. Уропорфирин выявля­ют при ультрафиолетовом облучении по красной флюоресценции.

При поздней кожной порфирии обнаружена высокая частота вирусного гепатита С, хотя она значительно варьирует (8—80%) в разных странах [8, 27]. При поздней кожной порфирии HCV мо­жет способствовать поражению печени.

Частота развития ГЦК повышена [25].

Обострения сопровождаются ухудшением функ­ции печени; при этом порфирины, которые в нор­ме выделяются в жёлчь, могут выводиться почка­ми. При отсутствии поражения печени порфири­ны экскретируются в жёлчь, при поражении печени они задерживаются в крови. Порфирин может быть гепатотоксичным.

Кровопускания оказывают положительное дей­ствие, что, возможно, связано с удалением избыт­ка железа.

ЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПРОТОПОРФИРИЯ [22]

При эритропоэтической протопорфирии имеет­ся дефект феррохелатазы. Наследование происхо­дит по доминантному типу. В тканях и в моче по­вышено содержание протопорфирина.

Характерна фотосенсибилизация кожи.

В биоптатах печени, исследованных методом флюоресцентной микроскопии или фазовой мик­роскопии, определяются фокальные депозиты пиг­мента, содержащего кристаллы протопорфирина. При электронной микроскопии, несмотря на нор­мальные данные световой микроскопии, выявля­ют повреждения ядер, эндоплазматической сети и мембран [23]. Заболевание может осложняться об­разованием камней в жёлчном пузыре, содержа­щих протопорфирин.

Имеются сообщения о смертельном исходе от печёночной недостаточности, особенно после ал­когольного эксцесса [5]. Это связано с накопле­нием протопорфирина внутри гепатоцита с после­дующим его повреждением [15]. Сообщается так­же о нейротоксических эффектах у больных с терминальной стадией порфиринового поражения печени [24].

Лечение инфузиями гематина может быть эф­фективным, поскольку вызывает уменьшение вы­работки порфирина [3].

Холестирамин повышает экскрецию протопор­фирина и может уменьшать его гепатотоксичность [18]. Терапия железом снижает уровень протопор­фирина в эритроцитах и в кале и улучшает функ­цию печени [10].

При тяжёлых формах поражения печени эффек­тивна её трансплантация [4,19]; при этом следует принимать меры предосторожности для уменьшения риска кожных реакций во время операции. Мета­болический дефект не корригируется в костном мозге, поэтому для оценки возможного рецидива поражения печени требуется длительное динами­ческое наблюдение.

ВРОЖДЁННАЯ ЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПОРФИРИЯ

Основным клиническим проявлением этого ред­кого типа порфирии является фотосенсибилиза­ция. Неврологическая симптоматика отсутствует. Печень может быть увеличена и содержать избы­точное количество железа. Характерна недостаточ­ность уропорфириноген-III-косинтазы.

ГЕПАТОЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПОРФИРИЯ

Этот очень редкий тип порфирии, проявляющий­ся поражением кожи в течение первого года жиз­ни, обусловлен гомозиготной недостаточностью уропорфириногендекарбоксилазы [30]. Он сопро­вождается гепатоспленомегалией и циррозом. В биоптатах печени можно наблюдать флюоресцен­цию, однако избыток железа не выявляется. Ост­рому течению может предшествовать острый ви­русный гепатит [12].

ВТОРИЧНЫЕ КОПРОПОРФИРИИ

Интоксикация тяжёлыми металлами, особенно свинцом, вызывает развитие порфирии с появле­нием d -АЛК и копропорфирина в моче. В эритро­цитах повышен уровень протопорфиринов. Копропорфиринурия наблюдается также при сидероб­ластной анемии, различных заболеваниях печени, синдроме Дубина-Джонсона, а также может явить­ся осложнением лекарственной терапии.

Описано развитие фотосенсибилизации с появ­лением пузырьков на коже и уропорфирина и коп­ропорфирина в моче у больного с аденомой печени [29]. Семейный анамнез не был отягощён. Опу­холь была удалена и содержала значительные ко­личества прото-, копро- и уропорфирина. После операции кожные изменения исчезли и экскреция протопорфиринов с мочой вернулась к норме.

Рис. 23-19. Цирроз при наследственной геморрагической те­леангиэктазии. На периферии долек видны пространства, за­полненные кровью. См. также цветную иллюстрацию на с. 784.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия

Это редкое заболевание наследуется по аутосом­но-доминантному типу и часто протекает с гепато­мегалией. При нём выявляются мутации белков, свя­занных с эндотелием, которые могут вызвать дисп­лазию сосудов, однако патогенез этих изменений остаётся неясным [3, 4]. В печени может обнару­живаться цирроз; при этом прослойки соединитель­ной ткани, окружающие узлы регенерации, содер­жат множественные тонкостенные телеангиэктазии (рис. 23-19) [5]. Предполагают, что телеангиэкта­зии нарушают питание печёночной клетки.

Поражение печени диагностируют на основании динамической КТ или целиакографии [2].

Внутрипеченочные артериопортальные фистулы могут привести к развитию сердечной недостаточ­ности с высоким сердечным выбросом. Порталь­ную гипертензию и кровотечение из варикозно-рас­ширенных вен, которые обусловлены скорее нали­чием артериопортальных фистул, чем циррозом, корригируют перевязкой печёночной артерии [6]. Во внутрипеченочных жёлчных протоках в резуль­тате их стеноза, вызванного соединительнотканны­ми тяжами, возможно образование камней [1].

здесь быстро . . алавар мини для компьютера