Глава 20. АЛКОГОЛЬ И ПЕЧЕНЬ

В 1793 г. Мэтью Бэйли сообщил о связи цирро­за печени с употреблением алкоголя. В течение последних 20 лет потребление алкоголя коррели­рует с уровнем смертности от цирроза печени. В США цирроз печени занимает четвёртое место среди наиболее распространённых причин смерти взрослых мужчин. Распространение алкогольной болезни печени во многом зависит от религиоз­ных и других традиций, а также от соотношения стоимости алкоголя и заработков: чем ниже сто­имость алкоголя, тем больше поражаются низшие социально-экономические группы населения.

Увеличение потребления алкоголя отмечается почти во всех странах. Однако в последние 20 лет во Франции наблюдается его уменьшение, что, по-видимому, связано с проводимой правительством антиалкогольной пропагандой. В США употреб­ление спиртных напитков, особенно крепких, также уменьшилось, вероятно, в связи с изменением об­раза жизни (табл. 20-1).

Факторы риска развития алкогольной болезни печени

Далеко не у всех людей, злоупотребляющих ал­коголем, развивается поражение печени; так, по данным аутопсии, распространённость цирроза печени среди больных алкоголизмом составляет приблизительно 10—15% (рис. 20-1) [81]. Неизвестно, с чем связана существующая у некоторых лю­дей явная предрасположенность к возникновению алкогольного цирроза.

Таблица 20-1. Употребление алкоголя в США. (отмечается уменьшение употребления алкоголя, особенно крепких напитков).

Галлон (л) на 1 человека в год

1980 г. 1987 г.

Уменьшение, %

Пиво

37(140) 34(128)

7

Вино

3,2(12,1) 2,7(10,2)

14

Спирт

3.0(11,4) 2,3(8,7)

23

Характер употребления алкоголя

Количество употребляемого алкоголя в большой группе мужчин, страдающих алкогольным цирро­зом печени, в среднем составляло 160 г в сутки в течение 8 лет [46]. Алкогольный гепатит, прецир­ротическое поражение были выявлены у 40 % об­следованных, которые выпивали менее 160 г в сут­ки. Для большинства людей опасная доза алкоголя составляет более 80 г в сутки (табл. 20-2). Важную роль играет продолжительность употребления ал­коголя. У больных, употреблявших в среднем 160 г алкоголя в сутки менее 5 лет, не выявлялся ни цир­роз, ни алкогольный гепатит, в то время как у 50%

Рис. 20-1. Влияние злоупотребления алко­голем на печень и жёлчные пути (80—90% лиц, злоупотребляющих алкоголем, не страдают болезнями печени).

Таблица 20-2. Эквиваленты алкоголя

Виски

30 мл

Юг

Вино

100 мл

Юг

Пиво

250 мл

Юг

Безопасное количество — 80 г в сутки (?).

из 50 больных, употреблявших большое количество алкоголя в течение приблизительно 21 года, раз­вился цирроз.

Повреждение печени не зависит от вида упот­ребляемого алкогольного напитка и связано толь­ко с содержанием в нём алкоголя. Неалкогольные компоненты напитка в целом негепатотоксичны.

Продолжительное ежедневное употребление ал­коголя более опасно, чем периодический приём, при котором печень имеет возможность регенери­ровать. По меньшей мере 2 дня в неделю следует воздержаться от употребления алкоголя.

Алкогольная болезнь печени развивается у лиц лишь с малой степенью зависимости от алкоголя [97]. У таких людей обычно отсутствуют выражен­ные проявления синдрома отмены; они способны потреблять большие дозы алкоголя в течение мно­гих лет и поэтому входят в группу повышенного риска развития поражения печени.

Пол

В настоящее время наблюдается рост алкоголиз­ма среди женщин. Это связано с более терпимым отношением общества к употреблению алкоголь­ных напитков и их большей доступностью. У жен­щин реже предполагают наличие алкоголизма; они попадают к врачу на более поздних стадиях болез­ни, более чувствительны к поражению печени, у них чаще развивается рецидив после лечения (табл. 20-3) [64]. Более высокое содержание алкого­ля в крови после употребления стандартной дозы у женщин, возможно, связано с меньшим объёмом распределения алкоголя [58]. На фоне алкогольно­го гепатита у них чаще развивается цирроз печени, даже если они перестают употреблять алкоголь.

Помимо этого, у женщин снижено содержание в слизистой оболочке желудка алкогольдегидроге­назы (АлкДГ), участвующей в метаболизме алко­голя [28].

Таблица 20.3. Алкогольная болезнь печени у муж­чин и женщин [64]

Подозревается у женщин

38%

Подозревается у мужчин

77 %

Продолжают злоупотреблять алкоголем

мужчины

71 %

женщины

91 %

Генетика

Поведенческие модели употребления алкоголя наследуются, однако не обнаружено генетическо­го маркёра, связанного с восприимчивостью к ал­когольному поражению печени. Степень элими­нации алкоголя у разных людей различается по меньшей мере в 3 раза. Частота алкоголизма выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что подтверждает наличие наследственного дефекта.

Современные исследования не позволяют сде­лать однозначный вывод о связи генов главного комплекса гистосовместимости с алкогольной бо­лезнью печени.

Различия в степени элиминации алкоголя могут быть обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем [11, 20]. АлкДГ определяется пятью различными генами, расположенными на хромосоме 4. Люди с разными изоферментами АлкДГ различаются по степени элиминации алко­голя. Полиморфизм наиболее активных форм это­го фермента — АлкДГ2 и АлкДГ3 — может иметь защитное значение, так как быстрое накопление ацетальдегида ведет к более низкой толерантности к алкоголю. Однако если такой человек употреб­ляет алкоголь, то образуется большее количество ацетальдегида, что ведёт к повышению риска раз­вития болезни печени.

Кроме того, алкоголь метаболизируется микросо­мальным цитохромом P 450- II - E 1. Кодирующий его ген был клонирован и секвенирован, однако роль различных вариантов этого гена в развитии алко­гольного поражения печени не исследована.

Ацетальдегид превращается в ацетат при помо­щи альдегиддегидрогеназы (АлдДГ). Этот фермент определяется четырьмя разными локусами на че­тырёх различных хромосомах. Основной митохонд­риальный фермент — АлдДГН2 — отвечает за боль­шую часть окисления альдегида. Неактивная фор­ма АлдДГН2 обнаруживается у 50% китайцев и японцев, что объясняет возникновение у них пос­ле употребления алкоголя реакции ацетальдегидного «вспыхивания», которая нередко приводит их в замешательство. Этот феномен удерживает жи­телей Востока от употребления алкоголя и снижа­ет риск развития у них алкогольного поражения печени. Однако у гетерозигот по гену, кодирую­щему АлдДГН2, метаболизм ацетальдегида нару­шен и их можно отнести к группе высокого риска развития алкогольной болезни печени [23].

Полиморфизм генов, кодирующих ферменты, которые участвуют в образовании фиброза, может иметь важное значение для определения индиви­дуальной восприимчивости к стимулирующему влиянию алкоголя на фиброгенез.

Вероятно, восприимчивость к алкогольному по­ражению печени связана не с отдельным генети­ческим дефектом, а с суммарным взаимодействи­ем многих генов [53]. Алкоголизм и алкогольное поражение печени представляют собой полиген­ные заболевания.

Питание

У стабильных больных с алкогольным цирро­зом печени отмечается снижение содержания бел­ка, связанное с тяжестью болезни печени [85]. Выраженность нарушения питания у людей, зло­употребляющих алкоголем, зависит от условий их жизни: при тяжёлом социально-экономическом положении уменьшение поступления белков и снижение энергетической ценности часто пред­шествуют поражению печени, тогда как при благо­получном социальном положении и полноценном питании поражение печени, по-видимому, не свя­зано с питанием [89]. При этом у животных вы­являются видоспецифические различия [73]. У крыс, получающих алкоголь, поражение печени развивается только при пониженном питании, тог­да как у бабуинов цирроз развивается и при нор­мальном питании. У макак резусов развитие ал­когольного поражения печени можно предупре­дить, увеличив содержание холина и белков в пище [88]. Показано, что у больных с декомпен­сированной болезнью печени, которые получают полноценную диету, содержащую алкоголь в ко­личестве, покрывающем треть суточной потреб­ности в калориях, состояние постепенно улучша­ется [87]. В то же время при воздержании от упот­ребления алкоголя, но при низком содержании белков в пище функции печени не улучшаются [83]. Неполноценное питание и гепатотоксичность могут действовать как синергисты.

Алкоголь может увеличивать минимальную днев­ную потребность в холине, фолиевой кислоте и других питательных веществах. Дефицит питатель­ных веществ, особенно белков, ведёт к снижению содержания аминокислот и ферментов в печени и таким образом может способствовать токсическо­му действию алкоголя.

Предполагают, что в развитии гепатотоксичес­кого эффекта играют роль как алкоголь, так и не­полноценное питание; при этом роль алкоголя более важна. Вероятно, при оптимальном питании возможно употребление определённого количества алкоголя без ущерба для печени. Однако также возможно, что существует пороговая токсическая концентрация алкоголя, при превышении которой изменение питания не может оказать защитного действия [80].

Метаболизм алкоголя (рис. 20-2 и 20-3)

Алкоголь не может накапливаться в организме и обязательно подвергается окислению, главным образом в печени. Здоровый человек не способен метаболизировать более 160—180 г алкоголя в сут­ки. Однако алкоголь индуцирует ферменты, уча­ствующие в его катаболизме, поэтому больные ал­коголизмом могут метаболизировать его в боль­шем количестве, по крайней мере до тех пор, пока их печень относительно сохранна.

При метаболизации 1 г алкоголя образуется 7 ккал, и пьющий человек буквально живёт на спирте. «Пустые» калории дают только энергию, они лишены питательной ценности (табл. 20-4).

От 80 до 85% алкоголя вначале окисляется до ацетальдегида при помощи АлкДГ (см. рис. 20-3). Этот процесс происходит в цитозоле. Находящий­ся в митохондриях и цитозоле ацетальдегид может оказывать повреждающее действие на клетку, вызывая разрушения мембраны и некроз. Ацеталь­дегид превращается в ацетил-КоА при участии АлдДГ, действующей как коэнзим (см. рис. 20-3).

В дальнейшем ацетил-КоА может расщепляться до ацетата, который окисляется до углекислого газа и воды, либо, участвуя в цикле лимонной кисло­ты, превращается в другие важные биохимические соединения, в том числе в жирные кислоты. В процессе превращения алкоголя в ацетальдегид и далее в ацетил-КоА НАД играет роль кофактора и акцептора водорода. НАДН обеспечивает челноч­ный транспорт в митохондриях, вызывает измене­ние отношения НАДН/НАД и окислительно-вос­становительного потенциала печени. Образующий­ся водород замещает жирные кислоты в качестве топлива, что ведёт к накоплению триглицеридов и жировой печени. Изменяется окислительно-вос­становительный потенциал печени, подавляется синтез белка, усиливается перекисное окисление липидов (ПОЛ) [90].

Некроз зоны 3 влечёт за собой снижение актив­ности АлкДГ и АлдДГ печени.

АлкДГ слизистой оболочки желудка может ме­таболизировать некоторое количество алкоголя, однако у людей, злоупотребляющих алкоголем, атрофия слизистой оболочки желудка может при­вести к подавлению этого процесса.

Таблица 20-4. «Пустые», т.е. не имеющие питатель­ной ценности, калории, обеспечиваемые алкого­лем

1 г алкоголя = 7 ккал

200 г (500 мл крепких напитков) = приблизительно 1400 ккал

Рис. 20-2. Окисление этанола в гепатоците. Увеличивается образование ацетальдегида (токсичное вещество) и умень­шается его превращение в ацетат. Образующийся водород замещает жирные кислоты в качестве топлива, поэтому в печени происходит накопление жирных кислот с последующими кетозом, триглицеридемией, развитием жировой пече­ни и гиперлипидемией. Избыток водорода используется для превращения пирувата в лактат, который образуется в избыточном количестве. Гиперлактацидемия приводит к почечному ацидозу, увеличению содержания в сыворотке кро­ви мочевой кислоты и развитию подагры. При этом возможна стимуляция синтеза коллагена. Угнетение пути превра­щения пирувата в глюкозу ведёт к гипогликемии.

Стимуляция микросомальной Р450-этанолокисляющей системы (МЭОС), участвующей в метаболизме лекарственных пре­паратов, приводит к толерантности к алкоголю и лекарствам; усиление метаболизма тестостерона может вызвать фемини­зацию и бесплодие. Пунктирной линией обозначены угнетённые пути метаболизма.

Снижается активность цикла лимонной кисло­ты, что может вызвать нарушение окисления жир­ных кислот. Алкоголь усиливает синтез липопро­теинов. НАДН может играть роль носителя водо­рода в процессе превращения пирувата в лактат, поэтому после приёма алкоголя уровень лактата и мочевой кислоты в крови повышается. Эти меха­низмы могут объяснять развитие гипогликемии и подагры после употребления алкоголя. Кроме того, превращение алкоголя в ацетальдегид ведёт к по­давлению синтеза белка.

При помощи микросомальной Р450-этанолокисляющей системы (МЭОС) метаболизируется 10—15% алкоголя. P 450- II - E 1 представляет собой часть МЭОС. Он индуцируется алкоголем и некоторы­ми лекарственными препаратами, например пара­цетамолом, а также канцерогенами [48, 49]. Это объясняет повышенную чувствительность больных алкоголизмом к лекарственным препаратам, гепа­тотоксичным за счёт своих метаболитов. В таких случаях использование препарата в заведомо тера­певтических дозах может привести к серьёзному повреждению печени. Индукция P450-II-E1 ведёт к увеличению потребления кислорода, образова­нию ацетальдегида и активации ПОЛ. В процессе микросомального перекисного окисления образу­ются потенциально опасные активные радикалы кислорода (свободные радикалы), которые могут вызвать ПОЛ [16]. При этом уровень эндогенных веществ, удаляющих свободные радикалы, напри­мер глутатиона, снижен [25]. Таким образом, по­вреждение митохондрий может быть частично обус­ловлено исчезновением защиты против свободных радикалов.

Рис. 20-3. Метаболизм этанола в печени.

Механизмы повреждения печени

Связь с алкоголем и его метаболитами

У получавших алкоголь грызунов развивается только жировая печень. Однако их нельзя срав­нить по количеству употребляемого алкоголя с людьми, которые могут покрывать 50% суточной потребности в калориях за счёт алкоголя. Этот уро­вень может быть достигнут у бабуинов, у которых после 2—5 лет алкоголизации развивается цирроз печени. Данные, свидетельствующие о прямом ге­патотоксическом действии алкоголя, не зависящем от изменения питания, были получены на добро­вольцах (здоровые люди и больные алкоголизмом), у которых после употребления 10—20 унций (300— 600 мл) 86% алкоголя в сутки в течение 8—10 сут развились жировые изменения и нарушения струк­туры печени, выявленные при электронной мик­роскопии биоптатов печени [48].

Ацетальдегид

Ацетальдегид образуется при участии как АлкДГ, так и МЭОС. У больных алкоголизмом уровень ацетальдегида в крови повышается, однако только очень небольшая часть его покидает печень.

Ацетальдегид представляет собой токсичное ве­щество, которое обусловливает многие признаки острого алкогольного гепатита (табл. 20-5). Аце­тальдегид крайне токсичен и реактивен; он связывается с фосфолипидами, остатками аминокислот и сульфгидрильными группами, поражает плазма­тические мембраны путём деполимеризации бел­ков, вызывая изменения в поверхностных антиге­нах. При этом происходит усиление ПОЛ. Аце­тальдегид связывается с тубулином и таким образом повреждает микротрубочки цитоскелета [40].

Ацетальдегид взаимодействует с серотонином, дофамином и норадреналином, образуя фармако­логически активные соединения, а также стиму­лирует синтез проколлагена I типа и фибронекти­на клетками Ито [15].

Таблица 20-5. Предполагаемые гепатотоксические эффекты ацетальдегида

Усиление ПОЛ

Связывание с клеточными мембранами

Нарушение митохондриальной цепи переноса электронов

Ингибирование репарации ядра

Нарушение функции микротрубочек

Образование комплексов с белками

Активация комплемента

Стимуляция образования супероксида нейтрофилами

Усиление синтеза коллагена

Изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала

В гепатоцитах, активно окисляющих продукты распада алкоголя, происходит значительное изме­нение отношения НАДН/НАД, ведущее к глубо­ким метаболическим нарушениям. Например, за­метно возрастает окислительно-восстановительное соотношение между лактатом и пируватом, что ведёт к лактатацидозу. Такой ацидоз в сочетании с кетозом нарушает выведение уратов и приводит к развитию подагры. Изменение окислительно-вос­становительного потенциала играет также роль в патогенезе жировой печени, образовании колла­гена, нарушении метаболизма стероидов и замед­лении глюконеогенеза.

Митохондрии

В гепатоцитах выявляют набухание митохондрий и изменения их крист, что, вероятно, обус­ловлено действием ацетальдегида. Нарушаются функции митохондрий: подавляется окисление жирных кислот и ацетальдегида, снижается ак­тивность цитохромоксидазы, цепи дыхательных ферментов и угнетается окислительное фосфо­рилирование.

Задержка воды и белков в гепатоцитах

В экспериментах на крысах алкоголь подавлял секрецию гепатоцитами вновь синтезированных гликопротеинов и альбумина [47]. Возможно, это обусловлено тем, что ацетальдегид связывается с тубулином, повреждая таким образом микротру­бочки, от которых зависит выведение белка из клет­ки. У крыс, получавших алкоголь, в гепатоцитах увеличивалось содержание белка, связывающего жирные кислоты, что отчасти объясняет общее увеличение количества цитозольного белка.

Соответственно накоплению белка происходит задержка воды, что ведёт к набуханию гепатоци­тов, которое является основной причиной гепато­мегалии у больных алкоголизмом.

Гиперметаболическое состояние

Постоянное употребление алкоголя ведёт к по­вышению потребления кислорода, что во многом обусловлено усилением окисления НАДИ. Уве­личение потребности печени в кислороде приво­дит к образованию чрезмерно высокого кислород­ного градиента вдоль синусоидов, в результате чего происходит некроз гепатоцитов в зоне 3 (центролобулярной) (рис. 20-4). Некрозы в этой области могут быть вызваны гипоксией. В зоне 3 обнару­живается наибольшая концентрация P 450- II - E 1, в этой области также выявляются наиболее значи­тельные изменения окислительно-восстановитель­ного потенциала.

Повышение содержания жира в печени

Увеличение количества жира в печени может быть обусловлено поступлением его с пищей, про­никновением в печень свободных жирных кислот из жировой ткани или синтезом жиров в самой печени. В каждом случае причина зависит от дозы употребляемого алкоголя и содержания жиров в пище. После однократного быстрого приёма боль­шой дозы алкоголя в печени обнаруживаются жир­ные кислоты, которые поступают из жировой тка­ни. В отличие от этого при хроническом употреб­лении алкоголя наблюдаются увеличение синтеза и уменьшение распада жирных кислот в печени.

Иммунное поражение печени

Иммунными механизмами можно объяснить ред­кие случаи прогрессирования болезни печени, не­смотря на прекращение употребления алкоголя [45]. Тем не менее неумеренное потребление ал­коголя редко приводит к формированию гистологической картины хронического активного гепа­тита с иммунными нарушениями [94]. Вирусные маркёры гепатитов В и С должны отсутствовать.

При алкогольном поражении печени обнаружи­вается нарушение гуморального иммунитета, про­являющееся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и отложением IgA вдоль стен­ки печёночных синусоидов.

Рис. 20-4. Коллагеноз зоны 3.

Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета было показано на приме­ре реакции антител с мембранными антигенами кроличьих гепатоцитов, повреждённых алкоголем [69]. У больных с алкогольным гепатитом цирку­лирующие лимфоциты оказывают прямое цитоток­сическое действие на различные клетки-мишени. В активной стадии алкогольного гепатита в ин­фильтрате содержатся главным образом нейтрофи­лы, вскоре сменяющиеся лимфоцитами. Распре­деление и персистирование лимфоцитов, экспрес­сирующих антигены CD 4 и CD 8, при активно прогрессирующем алкогольном гепатите с усилен­ной экспрессией на гепатоцитах главного комп­лекса гистосовместимости, а также их связь с ал­когольным гиалином и некрозом подтверждают предположение о том, что в формировании и зак­реплении алкогольного поражения печени играют роль цитотоксические взаимодействия между Т-лимфоцитами и гепатоцитами [18].

Природа антигенного стимулятора неизвестна. Такую роль приписывали алкогольному гиалину Мэллори, однако эти данные не подтвердились. Маловероятно, чтобы таким антигеном оказались алкоголь или его метаболиты в связи с малым размером их молекул, однако они могут действо­вать как гаптены. Улиц с алкогольным поражени­ем печени в биоптате печени были обнаружены ацетальдегид-коллагеновые комплексы. Их коли­чество коррелировало с параметрами активности заболевания [93]. Не исключается возможность, что нарушение клеточного иммунитета вторично, т.е. представляет собой реакцию организма на систем­ное заболевание.

Фиброз

У больных алкоголизмом цирроз может развиться на фоне фиброза без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита. Механизм формирования фиброза не установлен. Молочная кислота, которая усиливает фиброгенез, по-видимому, участвует в патогенезе любого тяжёлого поражения печени.

Фиброз развивается в результате трансформа­ции жирозапасающих клеток Ито в фиброблас­ты и миофибробласты [63]. Проколлаген III типа обнаруживают в пресинусоидальных отложениях коллагена (рис. 20-5). В клетках Ито печени крыс можно обнаружить АлкДГ.

Основным стимулом образования коллагена яв­ляется некроз клеток, однако возможны и другие причины. Таким стимулом может быть гипоксия зоны 3. Кроме того, повышение внутриклеточного давления, вызванное увеличением гепатоцитов, так­же может стимулировать образование коллагена.

Образующиеся при ПОЛ продукты распада акти­вируют клетки Ито и стимулируют синтез коллагена.

Цитокины

В периферической крови и асцитической жид­кости тяжёлых больных с циррозом печени часто обнаруживают эндотоксины. Появление этих веществ, образующихся в кишечнике, связано с нарушением детоксикации эндотоксинов в рети­кулоэндотелиальной системе и увеличением про­ницаемости стенки кишечника. Эндотоксины выс­вобождают цитохромы, интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) из непа­ренхиматозных клеток. У больных, постоянно зло­употребляющих алкоголем, концентрация ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови повышена [44]. При алко­гольном гепатите увеличивается образование мо­ноцитами ФНО [54], в плазме повышается уро­вень ИЛ-8 — фактора хемотаксиса нейтрофилов [36], с чем могут быть связаны нейтрофилия и инфильтрация печени нейтрофилами. Возможно также, что образование цитокинов стимулируют гепатоциты, активированные или повреждённые алкоголем.

Существует выраженный параллелизм между биологическим действием некоторых цитокинов и клиническими проявлениями острой алкогольной болезни печени (табл. 20-6). Это относится к ано­рексии, мышечной слабости, лихорадке, нейтрофилии и снижению синтеза альбумина. Цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов. Транс­формирующий фактор роста b (ТФР- b ) стимули­рует образование липоцитами коллагена [59]. ФНО- a может подавлять метаболизм лекарствен­ных веществ цитохромом Р450, индуцировать экс­прессию комплексных HLA-антигенов на поверх­ности клеток и вызывать гепатотоксический эф­фект. Уровень этих веществ в плазме коррелирует с тяжестью поражения печени [10].

Рис. 20-5. Перивенулярный (зона 3) и флебосклерозирующий фиброз с жировой инфильтрацией соседних клеток. Окраска анилиновым синим, х100. См. также цветную ил­люстрацию на с. 781.

Морфологические изменения [27]

На основании морфологических признаков обычно выделяют жировую печень, алкогольный гепатит и цирроз.

Жировая печень (стеатоз) (рис. 20-6, 20-7)

Жир накапливается в зонах 3 и 2 (центро- и среднезонально). При более тяжёлом поражении на­блюдается диффузная жировая инфильтрация. Жир может накапливаться в крупнокапельной форме (крупнокапельное ожирение). Реже наблюдается мелкокапельное ожирение.

Большие капли жира появляются в гепатоцитах через 3—7 сут после избыточного употребления алкоголя. Появление мелкокапельного ожирения свидетельствует о поражении митохондрий и бо­лее интенсивном синтезе липидов в гепатоците. Этому сопутствует разрушение митохондриальных ДНК гепатоцитов [29].

Таблица 20-6. Биологические эффекты цитокинов, индуцирующих ответ острой фазы, в сравнении с изменениями, наблюдаемыми при острой алкоголь­ной болезни печени (АБП)

Изменения

АБП

Цитокины

Ли^орзлкэ

л

т

Анорексия

т

. 1-.

У^еныление мышечной маееьЕ

л

4

Усиление мегабол.пм^

г

^

Нейтрофиле^

- L

•г

Снижение солена а'тя

-^

.пьбумннов

Отложение коллагена

-1-

Повьииение содержания

триглицери.аос

Уменьшение тока желчи

-1-

-1-

Hi о к

- i -

-1-

Жировая инфильтрация может быть оценена количественно:

+    менее 25% печёночных клеток содержит жир;

++   25—50% печёночных клеток содержит жир;

+++ 50—75% печёночных клеток содержит жир;

++++ более 75% печёночных клеток содержит жир.

Алкогольный гепатит

Развернутая картина яркого острого алкоголь­ного гепатита встречается относительно редко. Степень тяжести алкогольного гепатита может ва­рьировать. Гепатит протекает изолированно или в сочетании с уже имеющимся циррозом.

Баллонная дистрофия. При баллонной дистрофии гепатоциты набухшие, с зернистой цитоплазмой, которая часто имеет вид тонких нитей. Ядра ма­ленькие, гиперхромные. Жировая инфильтрация обычно носит крупнокапельный характер, одна­ко, как правило, наблюдаются отдельные участки с мелкокапельным ожирением. Баллонная дист­рофия обусловлена задержкой воды и нарушени­ем способности микротрубочек поддерживать эк­скрецию белков из гепатоцитов.

Ацидофильные тельца свидетельствуют об апоп­тозе.

Тельца Мэллори (алкогольный гиалин) выглядят при окрашивании гематоксилином и эозином как пур­пурно-красные включения в цитоплазме [41, 42] и более заметны при окраске трихромом по Массо-ну или анилиновым синим (см. рис. 20-7). Они

Рис. 20-6. Острый алкогольный гепатит. Гепатоциты, содержащие глыбки гиалина Мэллори и подвергающиеся некрозу, ок­ружены скоплениями нейтрофилов. Видна жировая инфильтрация. Окраска гематок­силином и эозином, х120.

Рис. 20-7. Острый алкогольный гепатит. Баллонная дистрофия гепатоцитов, которые содержат мелко- и крупнокапельный жир и глыбки пурпурно-красного алкогольного гиалина Мэллори. Окраска хромофоб­ным анилиновым синим, х100. См. также цветную иллюстрацию на с. 781.

Рис. 20-8 Выраженная коллагенизация зоны 3 с жировой инфильтрацией. Внизу справа видна утолщён­ная печеночная вена. Окраска хромофобным ани­линовым синим, х 100. См. также цветную иллюст­рацию на с. 782.

Рис. 20-9. Алкогольная болезнь печени (электронная микрофотография). Видны отложения коллагеновых волокон в пространстве Диссе (указано стрелками), которые могут пре­пятствовать обмену кислородом и метаболитами между кро­вью и гепатоцитом.

Ряс 20-10. Портальная зона (зона 1) с выраженным фиб­розом и жировыми изменениями в гепатоцитах. Больной страдает хроническим алкогольным панкреатитом с суже­нием общего жёлчного протока. Окраска гематоксилином и эозином, х120.

представляют собой скопление органелл, проме­жуточных филаментов и состоят из цитокератиновых белков, «сшитых» трансглютаминазой [98]. Появление телец Мэллори свидетельствует о раз­рушении гепатоцитов. Клетки, содержащие тель­ца Мэллори, окружены сателлитными нейтрофи­лами, которые также можно обнаружить и внутри повреждённых гепатоцитов (см. рис. 20-6).

Используя окраску трихромом по Мэссону, при световой микроскопии можно обнаружить гиган­тские митохондрии, образующие глобулярные внут­риклеточные включения.

Склерозирующий гиалиновый некроз. В зоне 3 на­блюдается максимальное накопление коллагена, во­локна которого располагаются перисинусоидально и окружают нормальные гепатоциты или гепатоци­ты в состоянии баллонной дистрофии. Вокруг кле­ток отмечается сетевидный фиброз, который назы­вают ползучей коллагенизацией |22] (рис. 20-8).

При электронной микроскопии можно обнару­жить отложение коллагена в пространстве Диссе (рис. 20-9). Показано, что при этом уменьшается число клеток, выстилающих печёночные синусои­ды, и количество пор в них [37|. Все эти изменения препятствуют обмену веществ между плазмой кро­ви и клеточной мембраной гепатоцита и способ­ствуют также возникновению портальной гипертен­зии |70|.

Поражение вен включает лимфоцитарный фле­бит терминальных печёночных венул или собира­тельных вен, перивенулярное рубцевание с частич­ной облитерацией просвета терминальных печёноч­ных венул, окклюзию терминальных печёночных венул и иногда портальных вен |35|.

Изменения портальной юны малозаметны, при далеко зашедшем поражении отмечается её лёгкая или умеренная хроническая воспалительная ин­фильтрация. Заметный фиброз портальной зоны может свидетельствовать о присоединении хрони­ческого панкреатита (рис. 20-10) [66].

Для всех типов алкогольной болезни печени ха­рактерен канальцевый холестаз. Его выраженность тесно связана со снижением выживаемости |72|.

Таким образом, гистологическая картина пред­ставлена спектром от минимального алкогольного гепатита до выраженных, вероятно необратимых, изменений которые сопровождаются более интен­сивным некрозом клеток и формированием фиб­розной рубцовой ткани. Алкогольный гепатит мож­но рассматривать как предшественник цирроза.

Улиц, уменьшивших количество употребляемо­го алкоголя, наблюдается развитие гиперпластичес­ких узлов [32|.

Цирроз

Классический «цирроз алкоголика» является мелкоузловым (рис. 20-11). При этом в печени невозможно выявить нормальную зональную ар­хитектуру и в зоне 3 трудно обнаружить венулы. Формирование узлов часто замедлено, по-видимо­му, за счёт ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В печени может откладывать­ся разное количество жира; при циррозе печени может наблюдаться острый алкогольный гепатит. При продолжающемся некрозе и замещающем его фиброзе цирроз может прогрессировать от мелко-до крупноузлового, однако, как правило, это со­провождается уменьшением стеатоза. В терминаль­ной стадии на основании гистологической карти­ны становится трудно подтвердить алкогольную этиологию цирроза.

Цирроз может развиться на фоне перицеллюлярного фиброза без явного некроза клеток и воспаления. В цепи событий, ведущих к формированию алкогольного цирроза печени, первыми видимы­ми изменениями могут оказаться пролиферация миофибробластов и отложение коллагена в зоне 3.

Рис. 20-11. Алкогольны» цирроз печени. Фиброзные (сеп­ты) делят печень на мелкие регулярные узлы. Видна жиро­вая инфильтрация клеток. Окраска гематоксилином и эози­ном, х120.

Повышение содержания железа в печени может быть обусловлено повышением всасывания желе­за, наличием железа в напитках (особенно в ви­нах), гемолизом и портокавальным шунтировани­ем; при этом в организме содержание железа в депо повышается лишь умеренно |39|.

Ранняя диагностика

Ранняя диагностика в высокой степени зависит от настороженности врача. Если врач предполага­ет, что больной злоупотребляет алкоголем, следу­ет использовать опросник CAGE (табл. 20-7). Каж­дый положительный ответ оценивается в 1 балл. Оценка 2 балла и выше позволяет предположить наличие у больного проблем, связанных с алкого­лем. Первыми проявлениями болезни могут быть неспецифические диспепсические симптомы: ано­рексия, тошнота по утрам и отрыжка воздухом,

Таблица 20-7. Опросник CAGE

С Испытывали ли Вы потребность напиться «до от­ключения»?

А Возникает ли у Вас раздражение в ответ на намё­ки, касающиеся употребления алкоголя?

G Появляется ли у Вас чувство вины за избыточное употребление алкоголя?

Е Употребляете ли Вы алкоголь по утрам для устра­нения похмелья?

понос, неопределённая боль и болезненность в правом верхнем квадранте живота или лихорадка.

Больной может обратиться за медицинской по­мощью из-за таких последствий алкоголизма, как социальная дезадаптация, трудности выполнения своей работы, несчастные случаи, неадекватное поведение, судороги, тремор или депрессия.

Алкогольное поражение печени может быть диа­гностировано при рутинном обследовании, про­водимом, например, для страхования жизни или по поводу других заболеваний, когда выявляются гепатомегалия, повышение активности сывороточ­ных трансаминаз, ГГТП или макроцитоз.

Физические признаки могут не указывать на патологию, хотя увеличение и болезненность пе­чени, выраженные сосудистые звёздочки и харак­терные признаки алкоголизма способствуют уста­новлению правильного диагноза. Клинические данные не отражают гистологические изменения печени, а биохимические показатели функции пе­чени могут быть нормальными.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ [61]

Активность сывороточных трансаминаз в редких случаях превышает 300 МЕ/л. Активность АсАТ, которая выделяется из повреждённых алкоголем митохондрий и гладкомышечной ткани, повыше­на в большей степени, чем активность АлАТ, ко­торая локализуется в печени. При алкогольной болезни печени отношение АсАТ/АлАТ, как пра­вило, превышает 2, что отчасти связано с тем, что у больных развивается недостаточность пиридоксальфосфата — биологически активной формы витамина В6, которая необходима для функциони­рования обоих ферментов.

Определение активности ГГТП в сыворотке кро­ви широко используется в качестве скринингово­го теста на алкоголизм. Повышение активности ГГТП происходит главным образом в результате индукции фермента, однако определённое значе­ние могут иметь повреждение гепатоцитов и хо­лестаз. При этом анализе получают много лож­ноположительных результатов, связанных с воз­действием других факторов, например лекарства, и сопутствующих заболеваний. Ложноположитель­ные результаты наблюдаются у больных, у кото­рых активность ГГТП находится на верхней гра­нице нормы.

В сыворотке крови может быть заметно повы­шена активность ЩФ (превышает нормальную более чем в 4 раза), особенно у больных с тяжё­лым холестазом и алкогольным гепатитом [82]. Может выявляться крайне высокий уровень сыво­роточного IgA.

Определение содержания алкоголя в крови и моче можно использовать в клинике у больных, злоупотребляющих алкоголем, но отрицающих это.

При алкогольном эксцессе и хроническом алко­голизме наблюдаются неспецифические изменения в сыворотке крови, в том числе повышение уров­ня мочевой кислоты, лактата и триглицеридов, снижение содержания глюкозы и магния. Гипо­фосфатемия связана с нарушением функции по­чечных канальцев независимо от нарушения функ­ции печени [2]. Низкий уровень сывороточного трийодтиронина (Т3), по-видимому, отражает сни­жение превращения в печени Т4 в Т3. Содержа­ние Т3 обратно пропорционально тяжести алко­гольной болезни печени.

Содержание коллагена III типа можно оценить по уровню сывороточных пептидов проколлагена III типа. Содержание в сыворотке коллагена IV типа и ламинина позволяет оценить компоненты базальной мембраны. Результаты этих трёх ана­лизов коррелируют с тяжестью заболевания, сте­пенью алкогольного гепатита и употреблением алкоголя [3, 70].

Другие биохимические показатели сыворотки скорее свидетельствуют о злоупотреблении алко­голем, чем об алкогольном поражении печени. Они включают определение активности сывороточной глутаматдегидрогеназы, митохондриального изо­фермента АсАТ [52, 68]. Содержание в сыворотке безуглеводного трансферрина может быть полез­ным показателем алкогольного эксцесса незави­симо от поражения печени, однако его определе­ние доступно не всем лабораториям [6].

Даже чувствительные биохимические методы могут не выявить алкогольное поражение печени, поэтому в сомнительных случаях необходимо про­водить биопсию печени.

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Макроцитоз со средним объёмом эритроцитов выше 95 фл (95 мкм 3 ), по-видимому, связан с пря­мым воздействием алкоголя на костный мозг. Не­достаток фолата и витамина В12 обусловлен нару­шением питания. У 90 % больных, страдающих алкоголизмом, выявляют сочетание увеличения среднего объёма эритроцитов и повышения актив­ности ГГТП.

БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ

Биопсия печени подтверждает наличие болезни печени и злоупотребление алкоголем как наибо­лее вероятную её причину. В беседе с больным можно более убедительно акцентировать внима­ние на опасности повреждения печени.

Биопсия печени имеет важное прогностическое значение. Сами по себе жировые изменения не имеют такого серьёзного значения, как перивену­лярный склероз, который является предшествен­ником цирроза [91]. На основании биопсии мож­но также подтвердить диагноз уже развившегося цирроза.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) может быть вызван разными причинами (табл. 20-8) [4]. В противоположность алкогольному поражению при НАСГ изменения в большей степени локали­зованы в перипортальной зоне.

ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Спленомегалия не является выраженной, одна­ко на всех стадиях алкогольного поражения пече­ни часто наблюдаются портальная гипертензия и желудочно-кишечные кровотечения. Кровотечения развиваются не только из расширенных вен пи­щевода, но также из язвы двенадцатиперстной кишки, при гастрите и из разрывов в нижней час­ти пищевода после неоднократной рвоты (синд­ром Мэллори—Вейса).

Портальная гипертензия может быть связана с циррозом. Жировая инфильтрация и коллагениза­ция зоны 3 (перивенулярный склероз) ведут к пре­синусоидальной портальной гипертензии [35]. От­ложение коллагена в пространстве Диссе умень­шает диаметр синусоидов, что увеличивает сопротивление синусоидальному кровотоку и вы­зывает повышение портального давления. При этом увеличение гепатоцитов, вероятно, имеет неболь­шое значение.

Таблица 20-8. Дифференциальный диагноз НАСГ

Состоя,ч и с

Диагнос гическнс кри гери и

Д избег и нрелшабет

Уровень глюкозы r крови ч а то так

Ожирение

IVhcca Тй5а

И . т) е ос ю ? i оа и а сто м о з

Анамнез

Паре! i rcpa .' i ьное китан не

Анамнез -- холестаз

Болс.л-ib Вильсона

Кольцо Кайзера -Флейшера Метаболизм меди

Абетал и)} с.} s роте и нем и я

Липидный гфофиль

Лскарстцснныс npenapaibs амиодарон нифедипин эстрогены

Анамнез

И иди ж: к я и дстс к и и цирроз

Избьп-ок мели в печени

Сканирование

При тяжёлом остром алкогольном гепатите или далеко зашедшем циррозе изотопы, например кол­лоид, меченный """Те, плохо поглощаются пече­нью, так как кровь шунтируется в обход ретикуло­эндотелиальных клеток.

С помощью ультразвукового исследования не­возможно выявить минимальные изменения, жир или фиброз. Однако при более выраженном алко­гольном поражении структура печени диффузно нарушена и изменения коррелируют с данными биопсии.

Компьютерная томография — ценный метод диа­гностики жировой печени (низкий коэффициент поглощения излучения), выявления неровной по­верхности печени, спленомегалии, портального коллатерального кровотока, асцита и панкреатита. На компьютерных томограммах можно обнаружить алкогольную псевдоопухоль (рис. 20-12).

Клинические синдромы

ЖИРОВАЯ ПЕЧЕНЬ

Заболевание, как правило, протекает бессимп­томно и диагностируется при обнаружении увели­ченной гладкой плотной печени. Функциональные печёночные пробы могут быть нормальными, или наблюдается небольшое повышение активности

Рис. 20-12. Алкогольная псевдоопухоль. В верхней полови­не брюшной полости пальпировалось объёмное образова­ние, была заподозрена опухоль печени. На компьютерной томограмме с контрастированием видны признаки, свой­ственные гепатоцеллюлярной карциноме (указано стрелкой). Прицельная пункционная биопсия показала только острый алкогольный гепатит. Это редкий тип алкогольного гепати­та, особым образом поражающий часть печени.

трансаминаз и ЩФ. Больные, у которых алкоголь­ная жировая печень выражена в такой степени, что требует госпитализации, как правило, в течение некоторого времени употребляли очень большое количество алкоголя; у них обычно наблюдается анорексия, возможны тошнота и рвота, боли в околопупочной, эпигастральной областях и в верх­нем правом квадранте живота. Клинически невоз­можно отличить больных с жировой печенью от больных «мягким» алкогольным гепатитом. Для диагностики алкогольного гепатита необходима

пункционная биопсия печени.

ОСТРЫЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ

В очень «мягких» случаях и при отсутствии симптомов у больных, злоупотребляющих алкоголем, у которых отмечаются повышение активности ферментов и макроцитоз, диагноз можно поставить только на основании биопсии печени.

Следующая категория больных жалуются толь­ко на утомляемость, потерю аппетита и уменьше­ние массы тела. У них наблюдаются небольшая гепатомегалия и обычно лихорадка. Больные мо­гут страдать ожирением, однако у 90 % отмечают­ся признаки пониженного питания.

В более тяжёлых случаях обычно больные упот­ребляют очень большое количество алкоголя и не принимают пищу. Развитию тяжелой печёночной декомпенсации способствуют рвота, понос, или интеркуррентная инфекция, например пневмония или инфекция мочевых путей, или длительная анорексия.

У больных алкоголизмом приём достаточно уме­ренных доз парацетамола может приводить к раз­витию тяжёлого гепатита (рис. 20-13) [55] с очень высокой активностью трансаминаз [101].

При тяжёлом алкогольном гепатите наблюдают­ся лихорадка, анорексия, желтуха и многократная рвота, боли в области резко увеличенной и болез­ненной печени. Приблизительно в половине случаев над печенью выслушивается артериальный шум. Как правило, на коже появляются яркие со­судистые звёздочки. Могут наблюдаться сопутству­ющие признаки печёночной недостаточности: ас­цит, печёночная энцефалопатия и повышенная кровоточивость. На фоне гипердинамического типа кровообращения обычно отмечается снижение ар­териального давления. При нарушении питания, как правило, наблюдаются признаки сопутствующего авитаминоза, например бери-бери или цинги.

Понос, сопровождающийся стеатореей, обуслов­лен снижением выделения жёлчных кислот, недо­статочностью поджелудочной железы и прямым токсическим действием алкоголя на слизистую оболочку кишечника.

Рнс. 20-13. Алкоголь, индуцируя микросомальный метабо­лизм, усиливает действие токсичных метаболитов лекарств, например парацетамола.

Больные с острой жировой печенью могут вне­запно умереть в состоянии шока, который связы­вают с жировой эмболией лёгочной артерии. Со­общалось также о случаях внезапной смерти от гипогликемии.

Часто наблюдаются желудочно-кишечные кро­вотечения из повреждённых участков желудка или двенадцатиперстной кишки, при этом они в боль­шей степени связаны с общей тенденцией к кро­воточивости, чем с портальной гипертензией.

Острый алкогольный гепатит можно спутать с острым вирусным гепатитом. Для диагностики полезно опираться на анамнез, наличие ярких со­судистых звёздочек, очень большой печени и лей­коцитоза.

Лабораторные исследования

Активность сывороточных трансаминаз повыше­на, однако редко превышает 300 МЕ/л. Очень высокая активность трансаминаз свидетельствует о гепатите, осложнённом приемом парацетамола (см. рис. 20-13). Отношение АсАТ/АлАТ превы­шает 2/1. Как правило, повышена активность ЩФ.

О тяжести заболевания лучше всего свидетель­ствуют уровень билирубина в сыворотке и протром­биновое время (ПВ), определяемое после назна­чения витамина К [56]. Заметно повышен уровень сывороточного IgA; концентрации IgG и IgM по­вышаются гораздо меньше; уровень IgG понижа­ется по мере улучшения состояния. В сыворотке уменьшено содержание альбуминов, которое по­вышается по мере улучшения состояния больно­го, а уровень холестерина обычно повышен.

Уровень калия в сыворотке низкий, что во мно­гом обусловлено недостаточным поступлением пищевых белков, поносом и вторичным гипераль­достеронизмом, если имеется задержка жидкости. В сыворотке уменьшено содержание связанного с альбуминами цинка, что в свою очередь обусловлено низкой концентрацией цинка в печени. Этот признак не обнаруживается у больных с неалко­гольным поражением печени. В крови повышен уровень мочевины и креатинина, что отражает тя­жесть состояния. Эти показатели являются пред­сказателями развития гепаторенального синдрома.

Соответственно тяжести алкогольного гепатита наблюдается увеличение числа нейтрофилов, обыч­но достигающего 15–20•10 9 /л.

Функция тромбоцитов снижена лаже при отсутствии тромбоцитопении или алкоголя в крови.

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

У больного с циррозом печени стадия острого алкогольного гепатита может пройти незамечен­ной клинически или гистологически; при этом картина иногда напоминает терминальную стадию любой болезни печени. Для подтверждения алко­гольной этиологии цирроза следует опираться на анамнез, свидетельствующий о злоупотреблении алкоголем (о котором больные могут и забыть), гепатомегалию и признаки алкоголизма. Сплено­мегалия является поздним симптомом.

Алкогольную этиологию цирроза можно подтвер­дить на основании данных биопсии печени (нали­чие мелкоузлового цирроза, перивенулярного скле­роза и малое количество печёночных вен). Однако в некоторых случаях установить алкогольную этио­логию цирроза на основании гистологических дан­ных не представляется возможным.

ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Иногда при первом обращении к врачу у боль­ных отмечаются выраженная желтуха, гепатомега­лия, повышение активности ЩФ, трансаминаз, уровня триглицеридов и холестерина в сыворотке [951. Как правило, при этом имеется функциональ­ная почечная недостаточность. Обычно это явля­ется первым эпизодом декомпенсации алкоголь­ной болезни печени.

Биопсия печени показывает массивное мелко­капельное ожирение (см. рис. 20-7) с центрозональным холестазом. Воспалительные изменения незаметны, гиалина мало или он отсутствует [65]. При электронной микроскопии в поражённых ге­патоцитах выявляется обширная дезорганизация

Рис. 20-14. Эндоскопическая ретроградная холангпопанкреатография у злоупотребляющего алкоголем больного с хрони­ческим панкреатитом и холестазом. b идны расширение и неровность протока поджелудочной железы и ровное сужение общего жёлчного протока в месте прохождения за воспалённой поджелудочной железой.

Рис. 20-15. На компьютерной томограм­ме видны увеличенная жировая печень и хронический кальцифицирующий панк­реатит (указан стрелкой).

органелл. Это состояние было названо пенистой алкогольной дегенерацией [95]. Прогноз варьиру­ет в широких пределах, а пенистая дегенерация возможна и при бессимптомном течении болезни.

Холестаз может также развиться при хроничес­ком панкреатите в результате сдавления внутри-панкреатического отрезка общего жёлчного про­тока головкой поджелудочной железы. Диагноз подтверждается данными эндоскопической рет­роградной холангиопанкреатографии (рис. 20-14 и 20-15).

СВЯЗЬ С ВИРУСАМИ ГЕПАТИТА В И С

У больных с алкогольной болезнью печени мар­кёры вирусных гепатитов В и С встречаются чаще, чем в общей популяции [71]. Дифференциальная диагностика вирусного и алкогольного поражения печени может быть затруднена. Диагностическое значение имеют факторы риска. У больных алко­голизмом на фоне абстиненции наблюдается сни­жение активности трансаминаз, в то время как у больных с вирусным поражением печени показа­тели продолжают колебаться. Помочь дифферен­циальной диагностике могут данные, полученные при биопсии печени, хотя при их интерпретации иногда возникают значительные трудности. Поверх­ностный антиген HBV в сыворотке может отсут­ствовать, и для исключения вирусного гепатита В требуется определение ДНК вируса гепатита В в сыворотке [100]. Положительные результаты им­муноферментного анализа второго поколения на наличие антител к HCV , как правило, коррелиру­ют с наличием РНК этого вируса и поэтому име­ют диагностическое значение [26]. Полагают, что сопутствующая вирусная инфекция утяжеляет ал­когольное поражение печени.

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

В редких случаях на фоне алкогольного цирроза печени развивается гепатоцеллюлярная карцино­ма (ГЦК), что обычно происходит после периода абстиненции, когда начинает формироваться круп­ноузловой цирроз.

У больных алкоголизмом существует отчётливая связь между заболеванием вирусным гепатитом В и развитием рака печени. Интегрированные пос­ледовательности вируса гепатита В обнаруживают в печени больных алкоголизмом с первичным ра­ком печени.

Сочетающиеся признаки

В отдельных случаях на фоне алкогольного по­ражения печени отмечается двустороннее увели­чение околоушных желез, которое может наблю­даться и при различных типах нарушения пита­ния. Гинекомастия часто появляется после лечения спиронолактоном. У мужчин наблюдаются атро­фия яичек и снижение половой функции [30]. Мышечная масса уменьшается.

Возникновение контрактуры Дюпюитрена свя­зано с алкоголизмом, а не с циррозом печени [12].

Снижение памяти и концентрации внимания, бессонница, раздражительность, галлюцинации, судороги, «необъяснимые припадки» и тремор могут быть характерными признаками алкоголиз­ма. Их необходимо дифференцировать с ранней печёночной прекомой.

По-видимому, у больных алкоголизмом особен­но часто развивается гепаторенальный синдром.

Повышается уровень сывороточного IgA, и его отложения обнаруживаются вдоль синусоидов, что, как правило, связано с локальной стимуляцией секреторной иммунной системы. Это может по­служить пусковым фактором секреции моноцита­ми ФНО- a [21].

Нарушения почечных клубочков, особенно уве­личение мезангия, вероятно, связаны с отложени­ем иммунных комплексов [7], состоящих из IgA, антигена телец Мэллори и комплемента.

Нарушение подкисления мочи при алкогольной болезни печени может свидетельствовать о пора­жении гепатоцитов [79].

Прогноз

При алкогольном циррозе печени прогноз го­раздо лучше, чем при других формах цирроза, и во многом зависит от того, сможет ли больной пре­одолеть алкогольную зависимость. В свою очередь это зависит от поддержки семьи, финансовых воз­можностей и социально-экономического положе­ния. В Бостоне была изучена большая группа ра­бочих, страдающих алкогольным циррозом пече­ни, многие из которых проживали в трущобах. Средняя продолжительность жизни в этой группе составляла 33 мес от момента постановки диагно­за в отличие от группы больных с неалкогольным циррозом, у которых она составила 16 мес. В ис­следовании, проведенном в Йеле, участвовали больные, принадлежавшие к более высокой соци­ально-экономической группе, которые страдали циррозом печени, осложненным асцитом, желту­хой, кгювавой рвотой. Продолжительность жизни у них превышала 60 мес более чем в 50% случаев. Если больные продолжали употреблять алкоголь, то этот показатель снижался до 40%, в то время как при отказе от употребления алкоголя он по­вышался до 60% [84]. Аналогичные данные были получены в Англии (рис. 20-16) [13]. Продолжаю­щееся интенсивное употребление алкоголя соче­талось с плохой выживаемостью.

Женщины, страдающие алкогольным циррозом печени, живут меньше, чем мужчины (рис. 20-17).

Данные, полученные при биопсии печени, луч­ше всего указывают на прогноз заболевания. Фиб­роз зоны 3 и перивенулярный склероз представля­ют собой крайне неблагоприятные прогностичес­кие признаки [57, 99]. В настоящее время такие изменения можно выявить только при биопсии печени с соответствующим окрашиванием соеди­нительной ткани.

Рис. 20-16. Выживаемость больных с алкогольной болез­нью печени (5-летняя выживаемость у 50%). 69% больных, прекративших употребление алкоголя, были живы через 5 лет, однако из тех, кто продолжил употреблять алкоголь, в живых остались только 34 % [13].

Рис. 20-17. Выживаемость мужчин и женщин, страдающих алкогольным циррозом печени.

При алкогольном гепатите наличие гистологи­ческих признаков холестаза служит неблагоприят­ным прогностическим признаком [72]. У больных, переживших острый алкогольный гепатит, в био­птатах печени выявляют большее количество фак­торов пролиферации гепатоцитов, ТФР- a и гепатоцитарный фактор роста [24].

По данным одного исследования, у 50% боль­ных с алкогольным гепатитом через 10—13 лет раз­вивается цирроз печени [91]. В другом исследова­нии у 23% больных с алкогольной болезнью пече­ни, но без цирроза в среднем через 8,1 года развивался цирроз [57]. Жировая печень, вероят­но, не относится к факторам риска развития цир­роза печени.

Больные, у которых в печени выявляются толь­ко фиброз и узлы при отсутствии признаков гепа­тита, имеют такой же прогноз, который обычно наблюдается у больных с жировой печенью без цирроза и гепатита [76].

К независимым плохим прогностическим при­знакам, по-видимому, относятся энцефалопатия, низкий уровень альбумина в сыворотке, повыше­ние ПВ и низкий уровень гемоглобина [33, 71]. У больных со стойкой желтухой и азотемией, кото­рые находятся в прекоматозном состоянии, очень велика вероятность развития гепаторенального синдрома.

У больных в состоянии декомпенсации улуч­шение наступает медленно. Явная желтуха и ас­цит на протяжении 3 мес и более свидетельству­ют о тяжёлом прогнозе. На поздней стадии нельзя рассчитывать, что отказ от употребления алкого­ля может повлиять на прогноз. Поражение носит необратимый характер. Наиболее высокий уро­вень смертности среди больных, страдающих цир­розом печени или алкогольным гепатитом, а так­же их сочетанием, отмечается в первый год на­блюдения [76].

Обнаружение гигантских митохондрий в биопта­те печени свидетельствует о «мягкой» болезни и более высокой выживаемости [19].

В первые несколько недель пребывания в боль­нице у больных с алкогольным гепатитом часто наступает ухудшение. Разрешение воспалительно­го процесса может длиться 1—6 мес, при этом 20— 50% больных умирают. Больные, у которых ПВ за­метно увеличено и не реагирует на внутримышеч­ное введение витамина К, а уровень билирубина в сыворотке крови превышает 340 мкмоль (20 мг%), имеют особенно плохой прогноз [56]. Алкоголь­ный гепатит разрешается медленно даже у тех боль­ных, которые воздерживаются от употребления ал­коголя.

Рис. 20-18. Вычисление дискриминантной функции для прогноза алкогольного гепатита [14].

По данным многоцентрового исследования, предпринятого Госпиталем для ветеранов, наихуд­ший прогноз наблюдался при сочетании алкоголь­ного гепатита и цирроза печени [17]. Прогности­ческими факторами, определяющими выживае­мость, были возраст, количество употребляемого алкоголя, отношение АсАТ/АлАТ и тяжесть болез­ни по морфологическим и клиническим данным. Высокая вероятность летального исхода отмечалась у больных с пониженным питанием, которые го­лодали незадолго до поступления в больницу [60]. Уровень билирубина в сыворотке и ПВ использо­вались для определения дискриминантной функ­ции, при помощи которой оценивался прогноз при алкогольном гепатите (рис. 20-18) [14].

Лечение

При лечении алкогольной болезни печени наи­более важно обеспечить полный немедленный от­каз от употребления алкоголя. Больные с тяжёлым соматическим поражением отказываются от алко­голя чаще, чем больные с нарушениями психики. По данным, полученным при продолжительном наблюдении за мужчинами, поступившими в гепатологическую клинику, тяжёлое заболевание сыграло решающую роль в решении отказаться от употребления алкоголя [80].

Важное значение имеет также постоянная ме­дицинская помощь. Изучение катамнестических данных о больных с алкогольной болезнью пече­ни, лечившихся в Royal Free Hospital в период с 1975 по 1990 г., показало, что 50% из них продол­жали воздерживаться от употребления алкоголя, 25% употребляли алкоголь, однако не в чрезмер­ных количествах, и 25% продолжали злоупотреб­лять алкоголем, несмотря на лечение. Для менее тяжёлых больных врач или медицинская сестра могут ограничиться «краткими рекомендациями». Такой метод оказывается эффективным в 38% случаев, хотя результат часто временный [9]. В более тяжёлых случаях больного необходимо на­править к психиатру.

Развитие синдрома отмены (алкогольный делирий) можно предупредить назначением хлорметиазола или хлордиазепоксида.

Улучшение состояния больного на фоне отказа от употребления алкоголя и постельного режима иногда бывает столь впечатляющим, что факти­чески позволяет диагностировать предшествовав ший алкоголизм.

В период отказа от алкоголя или выздоровления после печёночной декомпенсации больным назна­чают дополнительные питательные вещества в виде белков и витаминов. Вначале содержание белков должно составлять 0,5 г/кг, в дальнейшем как мож­но быстрее его увеличивают до 1 г на 1 кг массы тела. Энцефалопатия может служить причиной ограничения приёма белков. У таких больных обыч­но недостаточные запасы калия, поэтому, как пра­вило, к пище добавляют калия хлорид с магнием и цинком. Назначают большие дозы витаминов, осо­бенно группы В, С и К (при необходимости внутривенно).

Больным, принадлежащим к среднему классу, конечно, следует рекомендовать полный отказ от употребления алкоголя, особенно в тех случаях, когда при биопсии печени выявлен фиброз зоны 3 Если они не могут соблюдать безалкогольный режим, то им рекомендуют хорошо сбалансированную диету с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела, имеющую энергетическую ценность не ме­нее 2000 ккал. Желательны умеренные витамин­ные добавки (табл. 20-9) [89].

Острый алкогольный гепатит

При лечении асцита следует соблюдать осторож­ность, так как имеется вероятность развития функциональной почечной недостаточности (табл. 20-10).

Результаты применения кортикостероидов край­не противоречивы. В 7 клинических иссдедовани

Таблица 20-10. Лечение острого алкогольного ге­патита

Прекращение употребления алкоголя

Выявление усугубляющих факторов (инфекции, кровотечения и т.п.)

Предупреждение развития синдрома острой отмены алкоголя

Внутримышечное введение витаминов

Лечение асцита и энцефалопатии

Добавление калия и цинка

Поддержание приёма азотосодержащих веществ перорально или энтерально

Рассмотрение возможности назначения кортикосте­роидов при тяжёлом течении заболевания с энце­фалопатией, но без желудочно-кишечного кровоте­чения

ях, в которых участвовали больные с острым алко­гольным гепатитом лёгкой или средней степени тяжести, кортикостероиды не повлияли на клини­ческое выздоровление, биохимические показатели или прогрессирование морфологических измене­ний. Однако в рандомизированном многоцентро­вом исследовании получены более благоприятные результаты. В исследовании участвовали больные как со спонтанной печёночной энцефалопатией, так и с дискриминантной функцией выше 32 (см. рис. 20-18) [14|. Через 7 сут после поступления боль­ным назначался метилпреднизолон (30 мг/сут) или плацебо; такие дозы применялись в течение 28 сут, а затем на протяжении 2 нед они постепенно сни­жались, после чего приём прекращался. Смертность среди 31 больного, получавшего плацебо, состави­ла 35%, а среди 35 больных, принимавших пред­низолон, —6% (Р = 0,006). Таким образом, пред­низолон уменьшал раннюю смертность. Этот пре­парат кажется особенно эффективным у больных с печёночной энцефалопатией. В группе больных, получавших лечение, снижение уровня билирубина

Таблица 20-9. Минимальная питательная и энергетическая ценность суточного рациона больных алкого­лизмом [89]

Химический состав и энергетическая ценность

Количество

Примечания

Белки

1 г на 1 кг массы тела

Яйца, постное мясо, сыр, цыплята, печень

Калории

2000 ккал

Разнообразная пища, фрукты и овощи

Витамины

А

Одна таблетка поливитаминов

Или одна морковь

группа В

Или дрожжи

С

Или один апельсин

Д

Солнечный свет

Фолаты

Полноценная разнообразная диета

К1

Полноценная разнообразная диета

в сыворотке и уменьшение ПВ были более значи­тельными. Рандомизированные исследования [86] и метаанализ всех исследований [38] подтвердили эффективность кортикостероидов в отношении ранней выживаемости. Эти результаты трудно со­гласовать с отрицательными результатами преды­дущих 12 исследований, во многих из которых, однако, участвовало лишь небольшое число боль­ных. Возможно, при этом были допущены ошиб­ки I типа (контрольная группа и группа больных, получавших кортикостероиды, были несопостави­мы) или II типа (включение слишком большого числа больных, которым не грозил летальный ис­ход). Возможно, больные, участвовавшие в после­дних исследованиях, были менее тяжёлыми, чем больные в предыдущих исследованиях. По-види­мому, кортикостероиды показаны больным с пе­чёночной энцефалопатией, но без кровотечения, системных инфекций или почечной недостаточ­ности. Только приблизительно 25% госпитализи­рованных больных с алкогольным гепатитом отве­чают всем вышеперечисленным критериям при­менения кортикостероидов.

Тестостерон малоэффективен [34]. Оксандролон (анаболический стероид) полезен больным со сред­ней тяжестью заболевания, однако неэффективен у больных с истощением и при низкой калорий­ности пищи [60].

Тяжёлая белковая недостаточность способству­ет снижению иммунитета и возникновению ин­фекционных заболеваний, усугубляет гипоальбу­минемию и асцит. В связи с этим очевидна важ­ность полноценного питания, особенно в первые несколько дней пребывания в стационаре. Боль­шинство больных могут получать адекватное ко­личество натуральных белков с пищей. Улучше­ние состояние больного может ускориться после применения дополнительного питания в виде ка­зеина, который вводят при помощи назодуоденального зонда (1,5 г белка на 1 кг массы тела) [43]. Однако повышение выживаемости таких больных при этом имеет лишь характер тенденции.

Контролированные исследования с внутривен­ным введением аминокислотных добавок дали про­тиворечивые результаты. В одном из исследова­ний ежедневное введение 70—85 г аминокислот снижало смертность и улучшало показатели содер­жания билирубина и альбумина в сыворотке, в другом — эффект от такого лечения был кратков­ременным и незначительным. В следующем ис­следовании у больных, получавших указанное ле­чение, повышалась частота развития сепсиса и за­держки жидкости, хотя уровень билирубина в сыворотке понижался. Показано, что обогащение пищи аминокислотами с разветвлённой цепью не влияет на уровень смертности. Пероральное или внутривенное введение аминокислотных добавок следует оставлять в резерве для очень небольшого числа больных с желтухой и тяжёлой недостаточ­ностью питания [73].

Колхицин не улучшал раннюю выживаемость больных с алкогольным гепатитом [1].

Пропилтиоурацил. Усиление метаболизма, выз­ванное алкоголем, потенцирует гипоксическое повреждение печени в зоне 3. Пропилтиоурацил ослабляет гипоксическое повреждение печени у животных с гиперметаболическим состоянием; этот препарат использовался для лечения больных с алкогольной болезнью печени, главным образом на стадии цирроза. Контролированное исследова­ние подтвердило эффективность этого препарата, особенно в отдалённые сроки, у тех больных, ко­торые продолжали употреблять алкоголь в мень­шем количестве [75]. Тем не менее Пропилтиоура­цил никогда не был одобрен для лечения алко­гольной болезни печени.

Цирроз печени

Цирроз печени представляет собой необратимое состояние, поэтому лечение должно быть направле­но на коррекцию осложнений. Они включают пор­тальную гипертензию, энцефалопатию и асцит. Име­ет место нарушение метаболизма лекарственных ве­ществ, особенно седативных препаратов, что требует повышенной осторожности. По-видимому, наибо­лее безопасным препаратом является диазепам.

Пероральное добавление очищенных соевых бо­бов, полиненасыщенных жирных кислот, лецитинового экстракта, содержащего 94—98% фос­фатидилхолина (основное действующее вещество препарата эссенциале), предупреждало развитие септального фиброза и цирроза у бабуинов, в те­чение длительного времени получавших алкоголь [47]. Механизм такого эффекта неизвестен, одна­ко, возможно, он связан со стимуляцией коллаге­назы липоцитов.

У больных алкоголизмом портокавальное шун­тирование, включая трансъюгулярное внутрипе­ченочное шунтирование с помощью стентов, со­провождается уменьшением кровотечений из ва­рикозно-расширенных вен, однако при этом в 30% случаев наблюдается развитие печеночной энце­фалопатии, а выживаемость увеличивается незна­чительно. Результаты, полученные при селектив­ном спленоренальном шунтировании, хуже у больных алкоголизмом, чем у больных, не упот­ребляющих алкоголь. В общем больные алкого­лизмом, особенно если они продолжают употреб­лять алкоголь, плохо переносят любое хирурги­ческое вмешательство.

Трансплантация печени

В США ежегодно от печёночной недостаточно­сти как терминальной стадии алкогольной болез­ни печени умирают 20000 больных. Ранняя смерт­ность при трансплантации печени среди больных с алкогольной болезнью печени такая же, как и у больных, страдающих другими болезнями печени. Отбор больных для трансплантации представляет трудности (табл. 20-11) [89].

Больные алкоголизмом сами повинны в разви­тии у них цирроза печени. После трансплантации больной может вновь начать употреблять алкоголь, что осложняет проведение иммуносупрессивной терапии. Следует ли больным алкоголизмом кон­курировать с другими больными, если количество донорских органов ограничено? Больные, ото­бранные для трансплантации печени, должны иметь стабильный психический статус и необхо­димые социально-экономические предпосылки, работу, к которой они смогут вернуться после операции, и у них не должно быть внепеченоч­ных, например церебральных, алкогольных пора­жений. В течение по меньшей мере 6 мес они должны воздерживаться от употребления алкого­ля, которое является наиболее значимым прогно­стическим фактором посттрансплантационного рецидива [78]. Больной должен быть проконсуль­тирован психиатром, подписать «противоалкоголь­ный контракт», в котором обязуется отказаться от употребления алкоголя и пройти курс реаби­литации до и после операции [31]. Чем длиннее катамнез, тем тяжелее рецидивы. В «новой» пе­чени может быстро развиться алкогольный гепа­тит. Из 23 больных, перенёсших трансплантацию печени, которые возобновили злоупотребление алкоголем, у 22 в пределах 177-711 дней в био­птате печени наблюдались признаки алкогольно­го гепатита, а у 4 — цирроза (табл. 20-12) [5].

Отбор больных чрезвычайно важен [51]. Следу­ет продолжать наблюдение за больными, которым было отказано в трансплантации на основании того, что их состояние ещё достаточно хорошее, так как в последующем у них может наступить ухудшение. Больные, которым трансплантация печени не была произведена из-за слишком тяжё­лого состояния или нестабильного психического статуса, живут значительно меньше, чем больные после трансплантации. Гораздо труднее оправдать трансплантацию печени у больного с острым ал­когольным гепатитом, при котором период трез­вости перед операцией менее вероятен, чем у боль­ного в терминальной стадии алкогольного цирро­за, который привержен проводимому лечению. При остром алкогольном гепатите пересадка печени не должна проводиться до тех пор, пока не появятся надёжные методы предсказания рецидивов и осо­бенно возможного возобновления алкоголизма [92]. Изучение этих вопросов требует проведения тща­тельно продуманных контролированных исследо­ваний [62].

Таблица 20-11. Критерии отбора больных с алкоголь­ной болезнью печени для трансплантации печени

Воздержание от употребления алкоголя в течение 6 мес Группа С по Чайлду

Стабильное социально-экономическое положение Работа, к которой больной вернётся после операции Отсутствие алкогольного поражения других органов

Таблица 20-12. Данные биопсии печени, произве­дённой при прослеживании через 177—771 день после трансплантации печени у 330 больных с ал­когольной болезнью печени (23 больных возобно­вили злоупотребление алкоголем) [5].

Возобновили употребление алкоголя

23

Алкогольный гепатит

22

Цирроз

4

при институте Шалимова. . Магазины бытовой техники: . . Самые лучшие люстры