Глава 2. ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

Биохимические исследования

Биохимические исследования необходимы для выявления болезни, диагностического поиска, оценки тяжести поражения, определения прогно­за и осуществления контроля за эффективностью лечения (табл. 2-1). Не существует какого-либо одного, универсального анализа, но не следует так­же прибегать и к множеству различных исследова­ний. Чем больше проводится необоснованных ис­следований, тем больше шансов выявить незначи­мые отклонения биохимических показателей, что затрудняет процесс диагностики. Следует ограни­чиваться небольшим количеством относительно простых исследований, имеющих высокую диаг­ностическую ценность.

При выявлении отклонения может понадобить­ся повторное исследование для подтверждения истинного характера обнаруженных изменений и исключения ошибки лаборатории.

К наиболее распространённым показателям, учи­тываемым при обследовании больных с желтухой (см. главу 12), относятся активность ЩФ и сыво­роточных трансаминаз. Изолированное повыше­ние уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке свидетельствует о возможном синдро­ме Жильбера или гемолизе.

Тяжесть поражения клеток печени оценивают по уровню общего билирубина, альбумина и активно­сти трансаминаз в сыворотке, а также протромби­новому времени после введения витамина К.

О минимальном печёночно-клеточном поражении свидетельствует незначительное повышение актив­ности трансаминаз, а в ряде случаев — уровня би­лирубина в сыворотке. Эти изменения могут быть вызваны действием алкоголя на печень (в этом случае особую диагностическую ценность представ­ляет определение активности сывороточной ГГТП) и компенсированным циррозом печени, хотя их причиной могут быть также сердечная недостаточ­ность и лихорадка.

Инфильтративное поражение печени, обуслов­ленное амилоидозом, первичным раком или мета­стазами, гемобластозом можно заподозрить при повышении активности ЩФ при отсутствии жел­тухи.

Наличие фиброза можно установить, определив уровень в сыворотке пептида проколлагена типа III (см. главу 19).

Таблица 2-1. Основные показатели при заболеваниях печени

Показатель

Нормальные значения

Диагностическая ценность

Билирубин:

общий

5—17 мкмоль/л*

Выявление желтухи, оценка тяжести

связанный

Менее 5 мкмоль/л

Болезнь Жильбера, гемолиз

ЩФ

35-130 МЕ/л

Диагностика холестаза, инфильтрации печени

АсАТ

5-40 МЕ/л

Ранняя диагностика печёночно-клеточного поражения, контроль за динамикой заболевания

АлАТ

5-35 МЕ/л

При алкоголизме активность АлАТ ниже, чем активность АсАТ

ГГТП

10-48 МЕ/л

Диагностика алкогольного эксцесса и билиарного холестаза

Альбумин

35-50 г/л

Оценка тяжести поражения печени

-Глобулин

5-15 г/л

Диагностика хронического гепатита и цирроза, контроль за динамикой заболевания

Протромбиновое время (после введения витамина К)

12-16 с

Оценка тяжести поражения печени

*0,3-1,0мг%.

Рис. 2-1. Важные пути метаболизма бел­ков, углеводов и жиров в печени.

Результаты стандартных исследований (опреде­ление уровня билирубина и активности фермен­тов) позволяют решить, какие дополнительные, более специфичные исследования следует провес­ти. К ним относятся вирусологические (определе­ние маркёров вирусов гепатита) и иммунологичес­кие (например, определение антимитохондриаль­ных антител при первичном билиарном циррозе) исследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ) так же важны в диагностике, как и биопсия печени.

Печень — центральный орган метаболизма бел­ков, углеводов и жиров (рис. 2-1) и играет важную роль в метаболизме лекарственных препаратов. Количественные методы оценки функции печени, для проведения которых используются специфи­ческие субстраты печёночного обмена (галактоза, кофеин и лидокаин), прежде всего дают представ­ление скорее о функции печени, чем о поврежде­нии её ткани (см. с. 21). Количественное определе­ние рецепторов асиалогликопротеина также харак­теризует «функционирующую массу» печени.

Жёлчные пигменты

Билирубин

Метаболизм билирубина подробно описан в главе 12.

Уровень билирубина в сыворотке повышается как при холестатических, так и при печёночно-клеточных поражениях и сопровождается повышением активности печёночных ферментов. При этом би­лирубин находится преимущественно в связанном состоянии. Изолированное повышение уровня би­лирубина в сыворотке (без повышения активнос­ти ферментов) может носить семейный характер или быть следствием гемолиза (рис. 2-2).

Концентрацию билирубина в сыворотке опреде­ляют методом ван ден Берга с использованием диазореактива. Прямая реакция на 10-й минуте по­зволяет определить уровень связанной фракции би­лирубина. Уровень общего билирубина определяют в присутствии активатора (кофеина бензоата или метанола). Уровень неконъюгированного билиру­бина (непрямой фракции) определяют путём вы­читания количества конъюгированного билируби­на из общего его содержания.

При определении уровня билирубина с помо­щью диазореактива возможны технические погрешности, поэтому нельзя ставить диагноз лишь на основании результатов этого исследования [5]. Уровень билирубина можно определять более точ­ными методами — с помощью тонкослойной хро­матографии, высокоэффективной газожидкостной хроматографии и щелочного метанолиза. Указан­ные методы являются довольно сложными, что пре­пятствует их широкому применению в клинике [3].

Рис. 2-2. Диагностический алгоритм у больных с изолиро­ванным повышением уровня общего билирубина сыворот­ки

Важно исследовать кал больных с желтухой. Обесцвеченный кал свидетельствует о холестати­ческом варианте желтухи, но может также встре­чаться при паренхиматозных поражениях. При ге­молитической желтухе окраска кала нормальная. Изредка обесцвеченный кал наблюдается при тя­жёлом дефиците УДФ-глюкуронилтрансферазы.

В моче здоровых людей и больных с неконъюги­рованной гипербилирубинемией билирубин не выявляется. У больных с холестатическим пора­жением печени небольшое количество связанного билирубина плазмы фильтруется почечными клу­бочками. В почечных канальцах часть его реаб­сорбируется, а оставшаяся часть выводится с мо­чой, придавая ей тёмный цвет.

Для определения концентрации связанного би­лирубина в моче применяют индикаторные полос­ки, которые очень удобны и дают довольно точ­ные результаты.

Диагностическая роль билирубинурии. При остром вирусном гепатите билирубин обнаруживается в моче до появления уробилиногена или развития желтухи. При лихорадке неясной этиологии наличие билиру­бинурии свидетельствует в пользу гепатита.

В качестве скринингового исследования опреде­ление билирубина в моче представляет определён­ную ценность в диагностике преджелтушного пери­ода гепатита. Однако чувствительность этого иссле­дования у больных с изолированным повышением активности печёночных ферментов невелика [1].

Уробилиноген

Под влиянием бактерий билирубин в кишечни­ке превращается в бесцветные тетрапиррольные соединения, которые называют общим термином «уробилиноген». Приблизительно 20% от его об­щего количества абсорбируется в кишечнике и за­тем вновь экскретируется печенью с жёлчью. Не­большая часть уробилиногена выделяется с мочой. Содержание уробилиногена в моче используют в дифференциальном диагнозе заболеваний печени и жёлчных путей. При полной обструкции жёлч­ного протока, когда билирубин не поступает в ки­шечник, уробилиноген в моче может отсутствовать. Более чувствительные тесты, позволяющие опре­делять уровень уробилиногена в сыворотке, а так­же визуализационные методы диагностики вытес­нили метод определения концентрации уробили­ногена в моче. Исследование содержания уроби­линогена и билирубина в моче часто даёт ложно­отрицательные результаты и поэтому не играет существенной роли в диагностике заболеваний печени [1].

Бромсульфалеиновая проба

Бромсульфалеин (БС) быстро выводится пече­нью и экскретируется с жёлчью. Для оценки фун­кции печени при отсутствии желтухи прибегают к внутривенному введению БС. Однако высокая сто­имость, возможные побочные эффекты, которые могут быть смертельными, и неудобства, прису­щие этому исследованию, обусловливают редкое его применение в настоящее время.

При подозрении на синдром Дубина—Джонсона кровь для исследования берут через 45 мин и через 2 ч после введения препарата. Концентрация БС че­рез 2 ч более высокая, чем через 45 мин после введе­ния, и является следствием возврата конъюгирован­ного красителя в сосудистое русло после нормаль­ного первоначального захвата его печенью [4].

Проба с индоцианином зелёным

Индоцианин зелёный удаляется из сосудистого русла печенью. Он находится в неконъюгирован­ном состоянии. Внепеченочного пути экскреции препарата не существует. Индоцианин зелёный не участвует также в энтерогепатической цирку­ляции. По сравнению с бромсульфалеиновой про­бой метод исследования с индоцианином зелё­ным более безопасный и специфичный, хотя и более дорогой. Его применяют для оценки печё­ночного кровотока [2].

Определение активности сывороточных ферментов

По активности сывороточных ферментов мож­но установить вариант поражения печени (парен­химатозный или холестатический). Однако этот показатель не даёт возможности отдифференци­ровать одну форму гепатита от другой или опреде­лить, является ли холестаз внутри- или внепече­ночным. Активность ферментов печени позволяет определить показания для проведения специфи­ческих серологических тестов, визуализационных методов исследования и биопсии печени. При этом следует ограничиться лишь небольшим количе­ством исследований, в частности определением ак­тивности АсАТ и ЩФ, а иногда и АлАТ. На неко­торые биохимические показатели у больных с за­болеваниями печени влияет характер питания, например содержание жиров в пище [2].

Щелочная фосфатаза

Активность ЩФ повышается при холестазе и в меньшей степени при поражении гепатоцитов (рис. 2-3). Механизмы этого повышения довольно сложные |6]. Увеличение синтеза ЩФ гепатоци­тами связано с повышенным образованием белка и РНК. Выделение фермента в сыворотку может быть обусловлено его проникновением из каналь­цев в синусоиды через разрыхлённые плотные кон­такты. Повышение активности ЩФ связано также с повышенным выделением ЩФ в синусоиды из плазматических мембран гепатоцитов.

Печёночную фракцию фермента можно отделить от костной путём фракционирования сывороточ­ной ЩФ на изоферменты, однако это исследова­ние можно выполнить далеко не во всех клини­ках. Изолированное повышение активности ЩФ может быть обусловлено кишечной фракцией фер­мента |7|. В пользу гепатобилиарного происхож­дения ЩФ свидетельствует одновременное повы­шение активности ГГТП. Повышение активности ЩФ наблюдается иногда при первичных или ме­тастатических опухолях печени, даже при отсут­ствии желтухи или поражения костей. Повыше­ние активности ЩФ при нормальном уровне би­лирубина в сыворотке отмечается и при других очаговых и инфильтративных поражениях печени, например при амилоидозе, абсцессах, лейкозах или гранулёмах. Неспецифическое незначительное по­вышение активности ЩФ наблюдается при мно­гих заболеваниях, в том числе при лимфогрануле­матозе и сердечной недостаточности. Это, по-ви­димому, обусловлено локальной обструкцией внутрипеченочных жёлчных протоков.

g -Глутамилтранспептидаза

Активность ГГТП повышается при холестатичес­ких и паренхиматозных поражениях. При холеста­зе это повышение происходит параллельно с повы­шением активности ЩФ и служит подтверждени­ем гепатобилиарного происхождения ЩФ (см. выше). Концентрация ГГТП повышается при ме­тастатических опухолях печени. Это повышение хотя и непостоянно, но наблюдается чаще, чем повы­шение активности ЩФ.

Изолированное повышение активности ГГТП в сыворотке отмечается у людей, злоупотребляющих алкоголем, даже при отсутствии грубых измене­ний печени. Это, возможно, является следствием индукции активности микросомальных ферментов. У таких людей часто отмечается жировая дистро­фия печени. При фиброзе, циррозе и гепатите ал­когольной этиологии параллельно с повышением активности ГГТП возрастает активность и других печёночных ферментов в сыворотке [5].

Рис. 2-3. Диагностический алгоритм при изолированном повышении активности сывороточной ЩФ или ГГТП. ПБЦ — первичный билиарный цирроз; ЭРХПГ— эндоскопическая ретроград­ная холангиопанкреатография.

Активность ГГТП зависит от многих причин, что обусловливает низкую специфичность её как диагностического критерия. К этим причинам от­носятся болезни печени и жёлчных путей, алко­голизм и приём некоторых лекарств, например барбитуратов или фенитоина. Скрининговое ис­следование активности ГГТП сыворотки позво­ляет выявить группу людей, злоупотребляющих алкоголем, хотя у трети из них активность ГГТП не повышается. Выявление повышенной актив­ности ГГТП нередко служит поводом для прове­дения необоснованно большого количества иссле­дований у пациентов, не употребляющих алко­голь или употребляющих его лишь изредка и не страдающих алкогольной зависимостью.

Трансаминазы

Аспартатаминотрансфераза (глутаматоксалацетаттрансаминаза, АсАТ) — митохондриальный фер­мент, присутствующий в больших количествах в сердце, печени, скелетной мускулатуре и почках. Активность этого фермента в сыворотке повыша­ется при любом остром повреждении тканей, по-видимому, вследствие его выхода из повреждён­ных клеток.

Аланинаминотрансфераза (глутаминпируваттрансаминаза, АлАТ) — цитоплазматический фермент, также присутствующий в печени [8]. Абсолютное количество этого фермента меньше, чем АсАТ; при этом в печени его содержится больше, чем в мио­карде и в скелетных мышцах. Таким образом, по сравнению с АсАТ повышение активности сыво­роточной АлАТ более специфично для поражения печени.

Определение активности трансаминаз играет роль в ранней диагностике вирусного гепатита. Её следует определять как можно раньше, так как уже через неделю после начала заболевания она сни­жается до нормы. Несмотря на снижение актив­ности трансаминаз, может развиться острый нек­роз печени со смертельным исходом. Важно опре­деление активности трансаминаз в динамике.

Особенно высокая активность ферментов этой группы может отмечаться на ранних стадиях ост­рого холестаза, в частности при холедохолитиазе [3] и недостаточности кровообращения.

Иногда при очередном плановом обследовании выявляется высокая активность трансаминаз (рис. 2-4). Причиной этого могут быть ожирение, са­харный диабет, алкогольная интоксикация, гепатотоксическое действие лекарств или недостаточ­ность кровообращения. Необходимо исключить хронический вирусный и аутоиммунный гепати­ты, а также гемохроматоз. Более редкая причина повышения активности трансаминаз — дефицит a 1-антитрипсина. Для уточнения диагноза необхо­дима биопсия печени [4]. При бессимптомном те­чении заболевания и умеренном повышении уровня трансаминаз выполнение биопсии печени следует отсрочить. При этом необходим динамический кон­троль за активностью ферментов.

При циррозе активность трансаминаз может быть различной. Особенно высокая активность фермен­тов выявляется при хроническом гепатите с ак­тивным воспалительным процессом. Для алкоголь­ного поражения печени значительное повышение активности трансаменаз нехарактерно. Высокое отношение АсАТ/АлАТ (более 2) свидетельствует в пользу алкогольного гепатита и цирроза [1]. Это обусловлено повреждением гепатоцитов и дефи­цитом пиридоксаль-5-фосфата (витамин В^).

Другие ферменты печени

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — относительно не­чувствительный показатель паренхиматозного по­ражения, который в широкой клинической прак­тике не используется. Значительное повышение активности ЛДГ отмечается у больных с различны­ми опухолями, особенно при вовлечении печени.

Рис. 2-4. Алгоритм обследования больно­го при случайном выявлении изолирован­ного повышения активности сывороточ­ных трансаминаз.

Количественное исследование функции печени (табл. 2-2)

Хронические заболевания печени характеризуются наличием длительного латентного периода с мини­мальной неспецифической клинической симптома­тикой (стадия компенсации). В терминальной ста­дии заболевания развиваются асцит, желтуха, эн­цефалопатия и прекома (стадия декомпенсации). Уровень альбумина и протромбина в сыворотке позволяет оценить синтетическую функцию пече­ни, которая в большинстве случаев остаётся нор­мальной в течение длительного времени. Количе­ственное исследование функции печени в динамике на ранних стадиях позволяет осуществлять конт­роль эффективности лечения и судить о прогнозе, но диагностического значения не имеет.

При билиарном циррозе у крыс определение ды­хательного теста в динамике позволяет прогнози­ровать продолжительность жизни животных. У 78 больных циррозом печени определение скорости элиминации галактозы, аминопириновая дыхатель­ная проба и тест выведения индоцианина позволя­ли прогнозировать выживаемость (рис. 2-5), но не имели существенных преимуществ по сравнению с системой критериев Чайлда (Пью) [7]. У 190 боль­ных с алкогольным циррозом аминопириновая ды­хательная проба имела прогностическое значение в группах А и В по Чайлду, но не в группе С [11]. Сложность этих методов исследования и отсутствие существенных преимуществ перед стандартными ла­бораторными исследованиями и системой крите­риев Чайлда позволяют в настоящее время приме­нять их лишь в исследовательских целях.

Проба с нагрузкой галактозой

Галактоза — безвредное вещество. Её можно вво­дить внутривенно в дозе, достаточной для насы­щения ферментной системы, отвечающей за её элиминацию. Скорость элиминации галактозы за­висит от её фосфорилирования галактокиназой. При этом необходимо учитывать часть введённой дозы, которая элиминируется внепеченочным пу­тём. Эта проба довольно точно отражает функцию печёночных клеток, но требует многократного определения уровня галактозы в течение 2 ч.

Дыхательные пробы

Аминопирин превращается путём N-деметилирования системой цитохрома Р450 (локализующей­ся в микросомальной фракции гепатоцитов) в уг­лекислый газ. Это вещество по своим свойствам соответствует требованиям, предъявляемым к ды­хательным пробам при исследовании функции пе­чени [2]. Аминопирин метят радиоактивным изотопом 14 С и назначают перорально. Пробы выды­хаемого воздуха собирают с двухчасовыми интер­валами. Концентрация 14 С в выдыхаемом СО 2 кор­релирует со скоростью снижения радиоактивнос­ти плазмы. Проба отражает оставшуюся массу функционирующих микросом и жизнеспособной печёночной ткани. Результаты, полученные в опы­тах на крысах с моделью цирроза печени, свиде­тельствуют о том, что снижение N-деметилирования возникает вследствие потери функционирую­щей массы гепатоцитов; при этом функциональная активность, приходящаяся на один гепатоцит, ос­таётся неизменной. Исследование имеет прогнос­тическое значение [7] и позволяет осуществлять контроль за эффективностью лечения (его роль в диагностике невелика). Пробу с аминопирином можно использовать для изучения влияния лекар­ственных препаратов на функцию микросомаль­ных ферментов печени.

Таблица 2-2. Количественное исследование функции печени

Локализация

Субстрат

Функция

Цитозоль

Галактоза*

Галактокиназа (фосфорилирование)

Микросомы (система цитохрома Р450)

Аминопирин

N-деметилирование

Кофеин

N-деметилирование

Лидокаин

N -деэтилирование

Антипирин

Гидроксилирование/ деметилирование

Плазматическая мембрана

Гликопротеин с концевым остатком галактозы

Асиалогликопротеиновый рецептор

* В низкой дозе позволяет оценить печеночный кровоток.

Рис. 2-5. Кривые выживаемости по Каплану—Мейеру у 78 больных циррозом печени, построенные на основании ре­зультатов дыхательной пробы с аминопирином (ДПА), пробы с нагрузкой га­лактозой (ПНГ) и клиренса индоцианина (КИЦ) [7].

Меченные 14 С кофеин и фенацетин также мож­но использовать при проведении дыхательных проб. Проба с нагрузкой 14 С-галактозой позволяет оце­нить ферменты, локализующиеся в цитозоле. Все дыхательные пробы сложные и дорогостоящие, поэтому маловероятно, что они найдут широкое применение в будущем.

Выведение кофеина слюнными железами

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) почти полнос­тью метаболизируется путём N-деметилирования в микросомальной системе печени (цитохром Р448). Метилксантины экскретируются с мочой. Уровень кофеина в сыворотке и слюнных железах можно исследовать методом иммуноферментного анализа [6,13]. Скорость выведения кофеина со слюной в течение ночи хорошо коррелирует с его клиренсом, а также с результатами дыхательной пробы с ами­нопирином [13]. Исследование выведения кофеина слюнными железами является простым способом оценки нарушения функции печени. На клиренс кофеина могут влиять различные факторы: куре­ние ускоряет метаболизм кофеина за счёт индук­ции ферментов, некоторые препараты, например циметидин, тормозят распад кофеина; клиренс ко­феина снижается с возрастом. При многократном определении клиренса кофеина у одного и того же больного доза кофеина должна быть одинаковой, так как его клиренс зависит от дозы [3].

Проба с лидокаином

Метаболизм лидокаина осуществляется путём окислительного N-деэтилирования системой цитохрома Р450; при этом образуется моноэтилгли-цинэксилидид (МЭГЭ), уровень которого коррели­рует со скоростью выведения лидокаина. Опреде­ление концентрации МЭГЭ в сыворотке после внутривенного введения лидокаина позволяет ко­личественно оценить функцию печени. Концент­рация МЭГЭ подвержена значительным колеба­ниям у людей со здоровой печенью и у больных с лёгким нарушением её функции f 8, 10]. Значитель­ное снижение этого показателя наблюдается при циррозе печени, причём степень снижения корре­лирует с прогнозом заболевания [1]. При проведе­нии дифференциального диагноза между цирро­зом и незначительным поражением печени иссле­дование выведения галактозы и аминопириновая дыхательная проба более информативны.

Проба с антипирином

Антипирин имеет длительный период полурас­пада, который у больных с тяжёлым поражением печени может превышать 30 ч, поэтому пробы кро­ви и слюны для исследования приходится брать на протяжении длительного времени, что ограни­чивает применение этой пробы в диагностических целях.

Определение асиалогликопротеиновых рецепторов

Гепатоциты выводят асиалогликопротеины (с концевым остатком галактозы) из сосудистого рус­ла благодаря наличию специфических рецепторов на синусоидальной мембране гепатоцитов. При паренхиматозных поражениях печени количество этих рецепторов уменьшается. О нём судят по сте­пени захвата печенью меченного 99m Тc галактозилнеогликальбумина (асиалогликопротеинового ана­лога), которую определяют с помощью стандарт­ной сцинтилляционной камеры при однократном исследовании пробы крови. Результаты исследо­вания коррелируют с тяжестью заболевания (оп­ределяемой по системе критериев Чайлда), резуль­татами дыхательной пробы с аминопирином и кли­ренсом индоцианина. Средняя концентрация ре­цепторов в терминальной стадии цирроза печени составляет 0,35±0,07мкмоль/л по сравнению с 0,83±0,06 мкмоль/л в контрольной группе [9]. Ана­логичные результаты получают при использовании человеческого сывороточного альбумина, мечен­ного 99m Тс-диэтилентриам и нпентаацетатгалактозилом [5]. Количество рецепторов уменьшается при остром гепатите и вновь увеличивается в периоде выздоровления [12]. Несмотря на многообещаю­щие результаты, это исследование проводят лишь в особых случаях.

Экскреторная способность печени (бромсульфалеиновая проба)

Старый метод исследования скорости элимина­ции внутривенно введённого БС из сосудистого русла позволяет оценить поглотительную и экск­реторную способность гепатоцитов. Этот метод не нашёл применения в клинике в связи с его слож­ностью, высокой стоимостью и возможными ос­ложнениями [4].

Метаболизм липидов и липопротеинов

Липиды

Печень — основной орган метаболизма липидов (холестерин фосфолипиды, триглицериды) и ли­попротеинов (ЛП). Липиды нерастворимы в воде, а ЛП, гидрофобные внутри и гидрофильные сна­ружи, могут транспортироваться в плазму.

Холестерин (ХС) обнаруживается в клеточных мембранах и является предшественником жёлчных кислот и стероидных гормонов. Он синтезируется в печени, тонкой кишке и других органах. Часть холестерина абсорбируется в кишечнике и дости­гает печени в связанном с хиломикронами состоя­нии. ХС образуется в основном из ацетил-КоА в микросомальной фракции и в цитозоле (рис. 2-6). Его синтез в печени подавляется высокохолесте­риновой диетой и голоданием и усиливается при наложении билиарной фистулы или перевязке жёл­чного протока, а также при образовании кишеч­ной лимфатической фистулы. Ключевая реакция в процессе биосинтеза холестерина — превраще­ние 3-гидрокси-З-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) в мевалонат с участием фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Механизмы, регулирующие этот процесс, неизвестны. ХС, содержащийся в мембранах и в жёлчи, представлен преимущественно свободной фракцией. Основной путь выведения холестерина — его экскреция с жёлчью. В плазме и некоторых органах, например в печени, надпочечниках и коже, также обнаруживают эфиры холестерина (холес­терин, этерифицированный жирными кислотами с длинной цепью). Эфиры ХС являются менее по­лярными, чем свободный холестерин, и поэтому ещё менее растворимыми в воде. Этерификация происходит в плазме под действием синтезируе­мого в печени фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (Л ХАТ).

Фосфолипиды — гетерогенная группа веществ. Они состоят из одного или более остатков фос­форной кислоты и другой полярной группы. Пос­ледняя может быть представлена разными основа­ниями, например холином или этаноламином. Кроме того, в состав фосфолипидов входят остат­ки жирных кислот с длинной цепью. Фосфолипи­ды химически более активны, чем холестерин и его эфиры. Фосфолипиды являются важной состав­ной частью клеточных мембран и участвуют во многих химических реакциях. Из фосфолипидов плазмы и клеточных мембран наибольшая часть приходится на фосфатидилхолин (лецитин).

Триглицериды (ТГ) по сравнению с фосфолипи­дами имеют более простое строение. Основной со­ставной частью молекулы ТГ является глицерин, гидроксильные группы которого этерифицированы жирными кислотами. Содержащиеся в организме ТГ характеризуются значительным разнообразием входящих в их состав жирных кислот. ТГ служат энергетическим депо и средством переноса энер­гии от кишечника и печени к тканям.

Липопротеины

ЛП необходимы для транспорта и метаболизма липидов. ЛП — различные по плотности частицы, разделяющиеся при ультрацентрифугировании на отдельные фракции, что лежит в основе их клас­сификации. Поверхностные слои ЛП состоят из нескольких типов аполипопротеинов (табл. 2-3), свободного ХС и фосфолипидов. Внутренняя часть ЛП представлена эфирами ХС, ТГ и жирораствори­мыми витаминами.

Рис. 2-6. Биосинтез холестерина.

Таблица 2-3. Свойства липопротеинов

Липопротеины

Аполипопротеины

Место образования

Переносчик

Хиломикроны

В-48.АI, C - II , Е

Кишечник

Жиров, поступающих с пищей

ЛПОНП

В-100, C-II, Е

Печень

Печёночных триглицеридов и холестерина

ЛПНП

В-100

Образуются из ЛПОНП

ХС

ЛПВП

А-1,А-II

Ткани

Эфиров ХС

Существует несколько путей метаболизм а ЛП, сре­ди которых ведущая роль принадлежит двум. Пер­вый из них участвует в трансформации жиров, аб­сорбированных в кишечнике, а второй — в перера­ботке эндогенных липидов (рис. 2-7). ^и пути имеют общие звенья.

Пищевые жиры всасываются в гонкой кишке и включаются в состав хиломикронов. Последние проникают в кровоток (через грудной лимфати­ческий проток), где ТГ удаляются при участии фермента липопротеинлипазы. ТГ утилизируются или накапливаются в тканях. Остатки хиломикро­нов захватываются печенью, а ХС метаболизиру­ется, включается в состав плазматических мемб­ран либо выводится с жёлчью.

Рис. 2-7. Роль печени и метаболизме липопротеинов. ЛПЛ — липопротеинлипаза, СЖК — свободные жирные кисло­ты, ХС — холестерин, ТГ — триглицериды, ЛПНПр — ре­цепторы ЛПНП (классификация ЛП приведена в табл. 2-3).

При втором пути метаболизма триглицериды включаются в образуемые в печени липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), В крови под действием липопротеинлипазы триглицериды от­щепляются от ЛПОНП. При этом частицы ЛПОНП уменьшаются в размерах и образуют ЛП промежу­точной плотности (ЛППП), а затем — ЛП низкой плотности (ЛПНП), являющиеся основными пе­реносчиками ХС. ЛПНП преимущественно удаля­ются посредством специфических рецепторов на поверхности гепатоцитов. На других клетках так­же имеются подобные рецепторы, играющие важ­ную роль в образовании атеросклеротических бля­шек.

ЛП высокой плотности (ЛПВП) ускоряют уда­ление ХС из тканей. ХС, содержащийся в ЛПВП, захватывается печенью либо включается в состав ЛППП, приводя к образованию зрелых ЛПНП. Удаление ХС из тканей посредством ЛПВП игра­ет важную роль. Высокий уровень ХС ЛПВП в крови предотвращает развитие ишемической бо­лезни сердца. Пути метаболизма ЛПВП пока не установлены.

Большинство аполипопротеинов образуется в печени, часть из них синтезируется также в кишеч­нике. Некоторые аполипопротеины, будучи струк­турным компонентом ЛП, вы полня ют также и дру­гие функции: апо A - I активирует ЛХАТ в плазме, С-II активирует липопротеинлипазу.

Метаболизм липидов при болезнях печени [1]

Холестаз. При холестазе повышается уровень об­щего и свободного ХС в сыворотке. Механизм это­го повышения неизвестен. Тем не менее это не просто следствие задержки ХС, в норме выделяе­мого с жёлчью. По-видимому, в повышении уров­ня холестерина в сыворотке участвуют 4 фактора: заброс ХС из жёлчи в кровоток, повышение обра­зования ХС в печени, снижение активности ЛХАТ, регургитация содержащегося в жёлчи лецитина, что способствует переходу в плазму тканевого холес­терина. В то время как при остром холестазе иног­да отмечается незначительное (в 1,5—2 раза) по­вышение уровня ХС, при хронических заболева­ниях, особенно при послеоперационных стриктурах и первичном билиарном циррозе, этот показатель достигает очень больших значений. При пятикрат­ном повышении уровня ХС в сыворотке отмечает­ся появление кожных ксантом. Недостаточное пи­тание приводит к снижению уровня ХС в сыво­ротке, что объясняет нормальное содержание ХС у части больных с механической обструкцией жёл­чных путей злокачественной опухолью.

Содержание эфиров ХС при холестазе снижается вследствие дефицита ЛХАТ. Уровень ТГ повышает­ся. В сыворотке выявляется аномальный липопроте­ин X, который содержит большое количество свобод­ного ХС и лецитина и при электронно-микроскопи­ческом исследовании имеет вид двухслойных дисков. Изменения эритроцитов при холестазе связаны с на­рушением содержания ХС и ЛП.

Печёночно-клеточное поражение. При повреждении гепатоцитов уровень ТГ в сыворотке повышается в связи с накоплением ЛПНП, которые богаты ТГ. Концентрация эфиров ХС снижена вследствие низ­кой активности фермента ЛХАТ. При циррозе пе­чени уровень общего ХС в сыворотке обычно нор­мальный. Его снижение свидетельствует о наруше­нии питания или декомпенсации цирроза. При жировой печени алкогольной этиологии наряду с увеличением содержания ТГ повышается уровень ЛПОНП. При поражении печени гепатотоксичны­ми препаратами нарушение синтеза апопротеинов приводит к нарушению выведения ТГ с ЛПОНП и развитию в последующем жировой печени.

Анализ крови на содержание в сыворотке эфи­ров ХС, ЛП, липопротеина Х и активность ЛХАТ при обычном обследовании не выполняют. Эти показатели не играют существенной роли в диаг­ностике или оценке функции печени, хотя низкая активность ЛХАТ в раннем периоде после транс­плантации печени может свидетельствовать о на­рушении функции трансплантата [2].

Жёлчные кислоты

Жёлчные кислоты (ЖК) образуются исключи­тельно в печени. Ежедневно 250—500 мг ЖК син­тезируется и теряется с калом. Синтез ЖК регули­руется по механизму отрицательной обратной свя­зи. Из ХС синтезируются первичные ЖК: холевая и хенодезоксихолевая (рис. 2-8). Синтез регулиру­ется количеством ЖК, которые возвращаются в печень в процессе энтерогепатической циркуля­ции. Под действием бактерий кишечника первич­ные ЖК подвергаются 7а-дегидроксилированию с образованием вторичных ЖК: дезоксихолевой и очень незначительного количества литохолевой. Третичные ЖК, в основном урсодезоксихолевая, образуются в печени путём изомеризации вторич­ных ЖК. В жёлчи человека количество тригидроксикислоты (холевой кислоты) приблизительно рав­но сумме концентраций двухдигидроксикислот — хенодезоксихолевой и дезоксихолевой.

ЖК соединяются в печени с аминокислотами глицином или таурином. Это предотвращает их всасывание в жёлчных путях и тонкой кишке, од­нако не предотвращает всасывания в терминаль­ном отделе подвздошной кишки. Сульфатирование и глюкуронирование (являющиеся детоксика­ционными механизмами) могут усиливаться при циррозе или холестазе, при которых в моче и жёл­чи обнаруживают избыток этих конъюгатов [11]. Бактерии могут гидролизовать соли ЖК на ЖК и глицин или таурин.

Соли ЖК экскретируются в жёлчные канальцы против большого градиента концентрации между гепатоцитами и жёлчью. Экскреция частично за­висит от величины внутриклеточного отрицатель­ного потенциала, который приблизительно равен 35 мВ и обеспечивает потенциалзависимую уско­ренную диффузию, а также от опосредованного переносчиком (гликопротеином с молекулярной массой 100 кДа) процесса диффузии [7, 9]. Соли ЖК проникают в мицеллы и пузырьки, соединя­ясь с ХС и фосфолипидами. В верхних отделах тонкой кишки мицеллы солей ЖК, довольно круп­ные по размеру, обладают гидрофильными свой­ствами, что препятствует их абсорбции. Они уча­ствуют в переваривании и всасывании липидов. В терминальном отделе подвздошной кишки и про­ксимальной части толстой кишки происходит вса­сывание ЖК, причём в подвздошной кишке всасы­вание происходит путём активного транспорта. Пассивная диффузия неионизированных ЖК про­исходит на всём протяжении кишечника и являет­ся наиболее эффективной в отношении неконъю­гированных дигидрокси-ЖК. Пероральный приём урсодезоксихолевой кислоты нарушает всасывание

Рис. 2-8. Синтез первичных и вторичных ЖК из холестерина. А — расщепление боковой цепи (участка протяжённостью от С27 стероида до С24 карбоксильной кислоты) путём окисления; Б — 7а-дегидроксилирование кишечными бактериями (стрелки указывают место конъюгации с глицином или таурином).

Рис. 2-9. Энтерогепатическая циркуляция ЖК в норме и при холестазе.

хенодезоксихолевой и холевой кислот в тонкой кишке [10].

Абсорбированные соли ЖК попадают в систе­му воротной вены и в печень, где интенсивно зах­ватываются гепатоцитами. Этот процесс проис­ходит благодаря функционированию содруже­ственной системы транспорта молекул через синусоидальную мембрану, основанной на гра­диенте Na + . В этом процессе участвуют также ионы С1 . Наиболее гидрофобные ЖК (несвязан­ные моно- и дигидрокси жёлчные кислоты), ве­роятно, проникают в гепатоцит путём простой диффузии (по механизму «флип-флоп») через липидную мембрану. Остаётся неясным механизм транспорта Ж К через гепатоцит от синусоидов к жёлчным канальцам. В этом процессе участвуют связывающие ЖК цитоплазматические белки, например За-гидроксистероиддегидрогеназа [12]. Роль микротрубочек неизвестна. Везикулы уча­ствуют в переносе ЖК лишь при высокой кон­центрации последних [2[. ЖК повторно конъюгируются и вновь выделяются в жёлчь. Литохолевая кислота повторно не экскретируется.

Описанная энтерогепатическая циркуляция ЖК происходит от 2 до 15 раз в сутки (рис. 2-9). Аб­сорбционная способность различных ЖК, как и скорость их синтеза и обмена, неодинакова.

При холестазе ЖК экскретируются с мочой пу­тём активного транспорта и пассивной диффузии. ЖК сульфатируются, образующиеся конъюгаты ак­тивно секретируются почечными канальцами [13].

Жёлчные кислоты при болезнях печени

ЖК усиливают экскрецию с жёлчью воды, ле­цитина, ХС и связанной фракции билирубина. Урсодезоксихолевая кислота приводит к значитель­но большему жёлчеотделению, чем хенодезокси­холевая или холевая [8].

Важную роль в образовании камней жёлчного пузыря играют нарушение экскреции жёлчи и де­фект образования жёлчных мицелл (см. главу 31). Это также приводит к стеаторее при холестазе.

ЖК, соединяясь с ХС и фосфолипидами, обра­зуют взвесь мицелл в растворе и, таким образом, способствуют эмульгированию пищевых жиров, участвуя параллельно в процессе всасывания че­рез слизистые оболочки. Снижение секреции ЖК вызывает стеаторею (рис. 2-10). ЖК способствуют липолизу ферментами поджелудочной железы и стимулируют образование гормонов желудочно-кишечного тракта.

Нарушение внутрипеченочного метаболизма ЖК может играть важную роль в патогенезе холестаза (см. главу 13). Ранее считалось, что они способ­ствуют развитию зуда при холестазе, но последние исследования свидетельствуют о том, что зуд обус­ловлен другими веществами (см. главу 35).

Попадание ЖК в кровь у больных с желтухой приводит к образованию мишеневидных клеток в периферической крови (см. главу 4) и выведению конъюгированного билирубина с мочой. Если ЖК деконъюгируются бактериями тонкой кишки, то образующиеся при этом свободные ЖК всасыва­ются. Нарушаются образование мицелл и всасы­вание жиров. Этим частично объясняется синдром мальабсорбции, осложняющий течение заболева­ний, которые сопровождаются стазом кишечного содержимого и усиленным ростом бактерий в тон­кой кишке.

Удаление терминального отдела подвздошной кишки прерывает энтерогепатическую печёночную циркуляцию и способствует тому, что большое ко­личество первичных ЖК достигает толстой кишки и дегидроксилируется бактериями, тем самым сни­жая пул ЖК в организме. Увеличение количества ЖК в толстой кишке вызывает диарею со значи­тельной потерей воды и электролитов.

Рис. 2-10. У больных с хроническими заболеваниями пече­ни неалкогольной этиологии, сопровождающимися стеато­реей, в отличие от обследуемых контрольной группы и боль­ных с хроническими заболеваниями печени без стеатореи обнаруживают снижение концентрации ЖК в аспирируемом содержимом кишечника.

Литохолевая кислота экскретируется преимуще­ственно с калом, и лишь незначительная её часть всасывается. Её введение вызывает цирроз печени у экспериментальных животных и используется для моделирования желчнокаменной болезни. Тауролитохолевая кислота также вызывает внутрипече­ночный холестаз, вероятно, вследствие нарушения тока жёлчи, не зависящего от ЖК.

Жёлчные кислоты сыворотки

С помощью газожидкостной хроматографии можно фракционировать ЖК, однако этот метод дорогой и занимает много времени.

В основе ферментного метода лежит использо­вание 3-гидроксистероиддегидрогеназы бактери­ального происхождения. Применение биолюминес­центного анализа, способного обнаруживать пикомолярные количества ЖК, сделало ферментный метод равным по чувствительности иммунорадиологическому. При наличии необходимого обору­дования метод прост и недорог. Концентрацию от­дельных фракций ЖК можно определить также иммунорадиологическим методом; для этого име­ются специальные наборы.

Общий уровень ЖК в сыворотке отражает реаб­сорбцию из кишечника тех ЖК, которые не экст­рагировались при первом прохождении через пе­чень. Эта величина служит критерием оценки вза­имодействия между двумя процессами: всасыванием в кишечнике и захватом в печени. Уровень ЖК в сыворотке в большей степени зависит от абсорб­ции в кишечнике, чем от их экстракции печенью.

Повышение уровня ЖК в сыворотке свидетель­ствует о гепатобилиарном заболевании [3]. Диаг­ностическая ценность уровня ЖК при вирусном гепатите и хронических заболеваниях печени ока­залась ниже, чем предполагалось ранее. Тем не менее этот показатель более ценен, чем концент­рация альбумина в сыворотке и протромбиновое время, так как он не только подтверждает пораже­ние печени, но и позволяет оценить её выдели­тельную функцию и наличие портосистемного шунтирования крови [6]. Уровень ЖК в сыворот­ке имеет также прогностическое значение. При синдроме Жильбера концентрация ЖК в пределах нормы [14 J .

Дополнительное определение уровня ЖК в сы­воротке через 2 ч после приёма пищи (наряду с исследованием натощак) лишь незначительно по­вышает чувствительность исследования [5].

Определение уровня отдельных фракций ЖК в сыворотке не представляет диагностической ценно­сти. При холестазе повышается соотношение тригидрокси- и дигидрокси кислот в сыворотке. У боль­ных с печёночно-клеточной недостаточностью это соотношение невысокое; наиболее повышен при этом уровень хенодезоксихолевой кислоты, что объясняется повышением активности фермента ге­патоцитов 12а-гидроксилазы.

Конъюгация аминокислот не нарушена даже при тяжёлом печёночно-клеточном поражении |1|.

Уровень конъюгированной холевой кислоты, определённый иммунорадиологическим методом, может быть лучшим диагностическим исследова­нием при болезнях печени |4|.

При холестазе ЖК выделяются с мочой. Повы­шение уровня ЖК в моче носит такой же харак­тер, как и её повышение в сыворотке; при этом значительно большую часть их составляют суль­фатные эфиры 113|.

Метаболизм аминокислот

Аминокислоты, поступающие в организм с пи­щей, а также образующиеся в процессе катаболиз­ма, метаболизируются в печени. Часть из них под­вергается трансаминированию или дезаминирова­нию с превращением в кетоновые кислоты, которые в свою очередь могут включаться в цикл трикарбоновых кислот (цикл обмена лимонной кислоты, называемый циклом Кребса). Другая часть аминокислот превращается в аммиак и мо­чевину (цикл Кребса-Гензелайта). При хроничес­ких заболеваниях печени максимальная скорость образования мочевины существенно снижается [7]. Исследования показали, что для значительного по­давления синтеза мочевины и повышения уровня аминокислот в сыворотке и моче необходимо уда­лить по крайней мере 85% ткани печени. Фульми­нантная печёночная недостаточность редко сопро­вождается снижением уровня мочевины в крови. Повышение концентрации аммиака в крови также свидетельствует о нарушении цикла Кребса—Гензе­лайта и сопровождается развитием печёночной эн­цефалопатии.

Клиническое значение уровня аминокислот

Генерализованная или избирательная аминоаци­дурия — свидетельство поражения паренхимы пе­чени. У больных с тяжёлым заболеванием печени характерным признаком является повышение уров­ня метионина и ароматических аминокислот ти­розина и фенилаланина в плазме и снижение уров­ня аминокислот с разветвлённой цепью — валина, лейцина и изолейцина (рис. 2-11) [5]. Эти измене­ния можно объяснить нарушением функции пече­ни, портосистемным шунтированием крови и по­вышением концентрации в крови инсулина и глю­кагона. У больных с минимальным поражением печени также отмечаются изменения уровня ами­нокислот, в частности снижение уровня пролина в плазме, что, возможно, свидетельствует о повы­шении синтеза коллагена. Наличие или отсутствие печёночной энцефалопатии не влияет на соотно­шение аминокислот с разветвлённой цепью и аро­матических аминокислот.

При фульминантном гепатите отмечается гене­рализованная аминоацидурия с преимущественной экскрецией цистина и тирозина, что является не­благоприятным прогностическим признаком.

Определение уровня белков в плазме

Белки плазмы синтезируются на полирибосомах шероховатой эндоплазматической сети гепатоци­тов, откуда они затем попадают в плазму [10]. Сни­жение их уровня обычно отражает нарушение син­теза белков в печени, хотя может быть вызвано уменьшением объёма циркулирующей плазмы и потерей белка через кишечник или с мочой.

Гепатоциты синтезируют альбумин, фибриноген, а,-антитрипсин, гаптоглобин, церулоплазмин, трансферрин и протромбин (табл. 2-4). Некото­рые образующиеся в печени белки относят к бел­кам острой фазы. Их уровень в плазме повышает­ся в ответ на повреждение ткани, например при воспалении (табл. 2-4). К этим белкам относят фиб­риноген, гаптоглобин, (Х)-антитрипсин, компонент С3 комплемента и церулоплазмин. Ответ острой фазы может обусловить повышение уровня этих белков в сыворотке даже при сопутствующем по­ражении ткани печени.

Механизм ответа острой фазы сложный; пока­зана роль в его реализации цитокинов (интерлей­кина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли- a ) [1, 9]. Интерлейкин-6 связывается с рецеп­тором на поверхности гепатоцита, что стимулирует передачу сигнала от мембраны гепатоцита к ядру. В ядре происходит индукция синтеза специфи­ческих ядерных факторов с промоторными локу­сами на 5'-конце генов некоторых белков острой фазы. Существуют также посттранскрипционные

Рис. 2-11. Аминокислотный состав плазмы у больных с крип­тогенным циррозом (средняя величина, полученная при обследовании 11 больных) и здоровых людей. Концентра­ция ароматических аминокислот и метионина повышена, в то время как концентрация аминокислот с разветвлённой цепью снижена. Мет — метионин; Тир — тирозин; Фен — фенилаланин; Вал — валин; Иле — изолейцин; Лей — лей­цин [5|.

Таблица 2-4. Белки плазмы, синтезируемые в пе­чени

Белок

Нормальная концентрация

Альбумин

40-50 г/л

(1,-Антитрипсин*

2-4 г/л

-Фетопротеин

Менее 10 мкг/л

2 - Макроглобулин

2,2-3,8 г/л

Церулоплазмин*

0,2-0,4 г/л

Компоненты СЗ, С6 и С1

комплемента

Фибриноген*

2-6 г/л

Гемопексин

0,8-1,0 г/л

Протромбин (фактор II)**

Трансферрин

2-3 г/л

* Белки острой фазы.

** Витамин К-зависимые факторы, а также факторы VII и X.

и транскрипционные механизмы регуляции. Ци­токины не только стимулируют синтез белков ос­трой фазы, но также подавляют образование аль­бумина, трансферрина и ряда других белков.

Иммуноглобулины IgG , IgM и IgA синтезируются В-лимфоцитами.

У здорового человека в печени ежедневно обра­зуется приблизительно 10 г альбумина, в то время как при циррозе печени — лишь около 4 г. При болезнях печени уровень альбумина сыворотки сни­жается медленно, так как t 1/2 альбумина составляет около 22 сут, поэтому у больных, умирающих от фульминантной печёночной недостаточности, кон­центрация альбумина в сыворотке может быть нор­мальной. У больного с декомпенсированным цир­розом следует ожидать снижения уровня альбумина в сыворотке (рис. 2-12 и 2-13).

Дефицит а,-антитрипсина относится к генети­ческим наследственным заболеваниям.

Гаптоглобин представляет собой гликопротеин, состоящий из полипептидных цепей а и Ь, которые ковалентно соединены между собой дисульфидны­ми связями. Гаптоглобин образуется преимуще­ственно в гепатоцитах. У афроамериканцев часто встречается наследственно обусловленная недоста­точность этого белка. Низкий уровень гаптоглоби­на наблюдается при тяжёлом хроническом заболе­вании печени и гемолитическом кризе.

Церулоплазмин — основной медьсодержащий бе­лок плазмы, определяющий её оксидазную актив­ность. У 95% гомозигот и приблизительно у 10% гетерозигот по болезни Вильсона уровень церулоп­лазмина снижен [8]. После трансплантации печени

Рис. 2-12. Синтез альбумина сыворотки (исследование с помощью меченного 14 С карбоната) при циррозе снижен [11].

уровень этого белка повышается до нормы. У всех больных с хроническим гепатитом необходимо ис­следовать уровень церулоплазмина для исключения болезни Вильсона, при которой показано лечение пеницилламином. Низкая концентрация церулоп­лазмина наблюдается при тяжёлом декомпенсиро­ванном циррозе печени другой этиологии (не свя­занной с болезнью Вильсона). Высокий уровень церулоплазмина можно выявить у беременных, при лечении эстрогенами и при обструкции крупных жёлчных протоков.

Трансферрин — белок, участвующий в транспорте железа. При идиопатическом гемохроматозе у не­леченых больных трансферрин более чем на 90% насыщен железом. При циррозе печени уровень трансферрина может снижаться.

Уровень компонента С3 комплемента при цир­розе печени снижен, при хроническом гепатите в пределах нормы, а при компенсированном били­арном циррозе повышен. Низкий уровень ком­понента С3 комплемента при фульминантной пе­чёночной недостаточности и алкогольном цирро­зе печени с сопутствующим гепатитом или без него свидетельствует о снижении его синтеза печенью и коррелирует с увеличением протромбинового времени и снижением уровня альбумина сыво­ротки [2]. Снижение содержания компонента С3 комплемента объясняется также повышенным по­треблением белков системы комплемента вслед­ствие её активации. Преходящее снижение уров­ня компонента С3 комплемента обнаруживают на ранней иммунокомплексной стадии острого ге­патита В.

Рис. 2-13. Метаболизм альбумина плаз­мы у взрослого человека с массой тела 70 кг с нейтральным азотистым балансом. Общий пул альбумина, составляющий около 300 г, распределён между внутри­сосудистым и внесосудистым простран­ством в соотношении приблизительно 2:3. На этой упрошенной схеме баланс пред­ставлен в граммах белка (=6,25 • г азо­та). В схему не включены малосуществен­ные потери белка (например, 2 г/сут че­рез кожные покровы) [10].

a -Фетопротеин ( a -ФП) является нормальной со­ставной частью спектра плазменных белков у пло­да после 6-й недели развития. Его уровень достига­ет максимума на 12—16-й неделе внутриутробного развития. Через несколько недель после рождения белок исчезает из крови, однако вновь появляется в крови больных первичным раком печени и выяв­ляется в опухолевой ткани методом непрямой им­мунофлюоресценции. Повышение уровня a -ФП об­наруживается при эмбриональных опухолях яични­ков и яичек и при эмбриональной гепатобластоме. Концентрация белка может повышаться при раке желудочно-кишечного тракта с метастазами в пе­чень. Повышение содержания a -ФП выявляют при хроническом HBsAg-отрицательном гепатите и при остром вирусном гепатите, что отражает регенера­цию гепатоцитов. Очень высокое содержание a -ФП является признаком первичного рака печени. У больных с хроническим HBsAg-положительным ге­патитом повышение содержания a -ФП имеет осо­бо важное значение, свидетельствуя о развитии ге­патоцеллюлярной карциномы (см. главу 28).

Электрофоретическое исследование белков сыворотки

Для определения белкового состава сыворотки крови используют метод электрофореза [12].

При циррозе печени содержание альбумина сни­жено. При остром гепатите эти изменения выра­жены значительно меньше. Уровень преальбуми­на плазмы может быть очень чувствительным по­казателем функционального состояния печени [6].

Фракция а,-глобулинов состоит из гликопротеи­нов и связывающих гормоны глобулиновых белков. Их уровень снижается при диффузных заболевани­ях печени параллельно с уменьшением содержания альбумина в сыворотке. Острые лихорадочные со­стояния и злокачественные опухоли сопровождают­ся повышением концентрации aльфа 1 -глобулинов. На 90% a 1 -глобулин состоит из a 1 -антитрипсина, поэтому ос -тутствие a 1 -глобулина может свидетельствовать о де­фиците a 1 -антитрипсина.

В состав a 2 - и b - глобулинов входят ЛП. При хо­лестазе повышение уровня a 2 - и b -глобулинов кор­релирует с количеством липидов в сыворотке. Оп­ределение уровня этих глобулинов может помочь в дифференциальной диагностике билиарного и не­билиарного цирроза печени. Высокое содержание ЛП свидетельствует в пользу билиарного цирроза.

При циррозе печени концентрация g -глобулинов повышена вследствие увеличения их синтеза. Источником g -глобулинов являются плазматичес­кие клетки, число которых в костном мозге и пече­ни возрастает. При болезнях печени концентрация

g -глобулинов максимальная, причём увеличение фракции у-глобулинов носит поликлональный ха­рактер (поликлональная g патия). Моноклональ­ная g патия встречается редко и может быть связана с возрастом больного, а не с хроническим заболеванием печени. Чёткость границы между полосами, соответствующими фракции b - и g -гло­булинов, утрачивается.

Иммуноглобулины. При хроническом гепатите и криптогенном циррозе печени существенно повы­шается уровень IgG. У больных с аутоиммунным гепатитом уровень IgG снижается при лечении кор­тикостероидами. Медленный неуклонный рост уровня IgG наблюдается при вирусном гепатите; уровень IgG повышен также при алкогольном цир­розе печени [3].

Содержание IgM значительно увеличивается при первичном билиарном циррозе и в меньшей сте­пени при вирусном гепатите и циррозе другой эти­ологии.

Концентрация IgA существенно возрастает у больных с алкогольным циррозом, а также при пер­вичном билиарном и криптогенном циррозе.

Повышение концентрации секреторной формы IgA ( s - IgA ) в сыворотке, которая является основ­ной иммуноглобулиновой фракцией жёлчи, может быть обусловлено появлением сообщения между жёлчными канальцами и пространством Диссе или проникновением жёлчи из жёлчных протоков в систему воротной вены [4].

При хроническом активном гепатите и крипто­генном циррозе изменение уровня иммуноглобули­нов носит одинаковый характер (т.е. повышена кон­центрация IgG и IgM и в меньшей степени IgA [3]).

Приблизительно у 10% больных с хроническим холестазом вследствие обструкции жёлчного про­тока повышен уровень иммуноглобулинов всех трёх основных классов.

Изменение уровня иммуноглобулинов в крови не является патогномоничным для заболеваний пе­чени, но в совокупности с другими данными мо­жет помочь их диагностике.

Обмен углеводов

Печень играет основную роль в обмене углево­дов (см. рис. 2-1) [2, 4]. Механизмы его нарушения при циррозе сложны и раскрыты не полностью.

При фульминантном остром некрозе печени со­держание глюкозы в сыворотке может быть низ­ким. При хронических заболеваниях печени это встречается редко.

У больных циррозом печени при исследовании натощак уменьшается роль углеводов как источ­ника энергии (2% у больных циррозом и 38% у здоровых людей) и увеличивается доля жиров (со­ответственно 86 и 45%) [3]. Это может быть обус­ловлено уменьшением образования глюкозы пе­ченью или снижением запаса гликогена в печё­ночной ткани. После приёма пищи у больных циррозом печени, как и у здоровых людей, отме­чается быстрая утилизация пищевых углеводов, которая выражена даже в большей степени из-за нарушения способности печени к их депонирова­нию. Это сопровождается мобилизацией тригли­церидов в качестве источника энергии [1].

При циррозе печени нарушается толерантность к глюкозе при её пероральном или внутривенном введении и развивается относительная резистент­ность к инсулину (см. главу 23).

Толерантность к галактозе при заболеваниях печени также нарушена. Для её оценки разработа­ны пробы с пероральным приёмом галактозы или её внутривенным введением. Результаты пробы не зависят от секреции инсулина. Выведение галак­тозы печенью легло в основу метода исследования печёночного кровотока.

Зависимость функции печени от возраста

Масса и размеры печени с возрастом уменьша­ются |8|. Снижается печёночный кровоток, и раз­вивается компенсаторная гипертрофия гепатоци­тов |5|. Для оценки функции печени у пожилых людей используют те же биохимические анализы, что и при обследовании остальной популяции.

У животных синтез белка в печени с возрастом тоже уменьшается. Так как общее содержание белка в гепатоцитах остаётся относительно постоянным, считают, что замедляется метаболизм белка [6].

Метаболизм лекарственных веществ при первом прохождении через печень снижен, поэтому препа­раты, которые обезвреживаются именно таким пу­тём, оказывают более выраженное действие. Ак­тивность микросомальной монооксигеназной сис­темы с возрастом не снижается [1, 7 J . Тем не менее происходит снижение метаболизма препаратов, под­вергающихся окислению, но не ацетилированию. Большинство смертельных осложнений при введе­нии галотана и беноксипрофена встречается у по­жилых больных. Пожилые люди более подвержены токсическим реакциям в связи с применением боль­шего количества лекарств.

С возрастом повышается насыщение жёлчи хо­лестерином вследствие его повышенного образо­вания в печени и снижения синтеза ЖК |2|. Воз­раст является фактором риска образования холес­териновых камней в жёлчном пузыре.

. . SEO - современный метод продвижения. Нужно - закажи его в PO studio