Глава 18. ЛЕКАРСТВА И ПЕЧЕНЬ

Печень активно участвует в метаболизме ле­карств, особенно принимаемых внутрь (рис. 18-1). Чтобы проникнуть через стенку кишечника, они должны быть жирорастворимыми. Далее, попадая в печень, лекарства трансформируются в водора­створимые (более полярные) продукты и выводят­ся с мочой или жёлчью.

У человека лекарственные поражения могут на­поминать почти все существующие заболевания печени (табл. 18-1). Примерно у 2% больных гос­питализируемых по поводу желтухи, причиной её оказываются лекарства. В США в 25% случаев фуль­минантная печёночная недостаточность (ФПН) обусловлена лекарствами. Поэтому, собирая анам­нез у больных с заболеваниями печени, необходи­мо выяснить, какие препараты они принимали в последние 3 мес. Врачу приходится проводить для этого настоящее расследование.

Лекарственное поражение печени важно диаг­ностировать как можно раньше. Если после повы­шения активности трансаминаз или появления симптомов приём лекарства продолжается, тяжесть поражения многократно возрастает. Это может послужить основанием для обвинения врачей в халатности.

Реакция печени на лекарство зависит от взаи­модействия факторов окружающей среды и наслед­ственности (рис. 18-2).

Одно и то же лекарство может приводить к ре­акциям нескольких видов. Реакции в виде гепати­та, холестаза и гиперчувствительности могут на­слаиваться друг на друга. Например, галотан мо­жет вызывать некроз зоны 3 ацинуса и в то же время картину, подобную острому гепатиту. Реак­ция на производные промазина складывается из гепатита и холестаза. Метилдофа может вызывать острый или хронический гепатит, цирроз, грану­лёматоз печени или холестаз.

Фармакокинетика

Выведение печенью принимаемых внутрь ле­карств определяется активностью разрушающих их ферментов, печёночным клиренсом, печёночным кровотоком и степенью связывания лекарств с бел­ками плазмы (рис. 18-3). Фармакологический эф­фект лекарства зависит от относительной роли каждого из этих факторов (табл. 18-2).

Если лекарство активно поглощается печенью (высокий печёночный клиренс), говорят, что оно метаболизируется при первом прохождении. Поглощение лекарства при этом лимитируется ско­ростью кровотока в печени, поэтому по клиренсу можно судить о печёночном кровотоке. Приме­ром такого препарата является индоцианин зелё­ный. Обычно такие лекарства хорошо растворя­ются в липидах. Если кровоток в печени снижа­ется, например при циррозе печени или сердеч­ной недостаточности, системное действие лекарств, метаболизирующихся при первом прохождении, усиливается. Аналогичное влияние оказывают пре­параты, замедляющие печёночный кровоток, на­пример пропранолол или циметидин.

Рис. 18-1. Метаболизм лекарств в печени.

Таблица 18-1. Классификация лекарственных реакций печени

Тип реакции

Особенности

Токсичное вещество или пепарат

Некроз зоны 3

Зависимая от дозы полиорганная недостаточность

Четырёххлористый углерод

Парацетамол

Галотан

Митохондриальная цитопатия

Развивается у детей Напоминает синдром Рейс Цирроз

Вальпроат натрия

Стеатогепатит

Длительный Т 1 /2 , Цирроз

Пергексилин

Амиодарон

Острый гепатит

Мостовидные некрозы Острый активный гепатит

Метилдофа

Изониазид

Галотан

Кетоконазол

Аллергические реакции

Часто сопровождаются гранулёматозом

Сульфаниламиды

Хинидин

Аллопуринол

Фиброз

Портальная гипертензия Цирроз

Метотрексат

Винилхлорид

Витамин А

Холестаз

Канальцевый

Зависим от дозы, обратимый

Половые гормоны

Паренхиматозно-канальцевый

Обратимая «обструктивная» желтуха

Хлорпромазин

Эритромицин

Нитрофурантоин

Азатиоприн

Дуктулярный

Связь с возрастом. Почечная недостаточ ность

Беноксипрофен

Сосудистые реакции

Веноокклюзионная болезнь

Зависима от дозы

Облучение

Цитотоксические препараты

Расширение синусоидов и пелиоз

Азатиоприн

Половые гормоны

Обструкция печёночной вены

Тромбоз

Половые гормоны

Обструкция воротной вены

Тромбоз

Половые гормоны

Билиарные реакции

Склерозирующий холангит

Холестаз

Флоксуридин при введении в печёночную артерию

Сгущение и застой жёлчи в жёлчном пузыре

Жёлчная колика

Цефтриаксон

Неопластические реакции

Фокальная нодулярная гиперплазия

Носит доброкачественный характер. Выявляется как объёмное образование

Половые гормоны

Аденома

Может разрываться Обычно наблюдается регрессия опухоли

Половые гормоны

Гепатоцеллюлярная карцинома

Встречается очень редко Течение относительно доброкачественное

Даназол

Половые и анаболические гормоны

Рис. 18-2. Факторы, влияющие на реакцию печени на ле­карства.

Рис. 18-3. Формула для расчёта общего печёночного кли­ренса (КлО) лекарственных препаратов. Кр —печёночный кровоток; КлС— собственный (метаболический) печёноч­ный клиренс; Св — связывание с белками плазмы.

Лекарства, метаболизирующиеся в печени при первом прохождении, следует вводить в обход во­ротной вены. Так, тринитрат глицерина назнача­ют сублингвально, а лидокаин — внутривенно.

На выведение лекарства с низким печёночным клиренсом, например теофиллина, влияет в основ­ном активность ферментов. Значение печёночно­го кровотока при этом невелико.

Связывание с белками плазмы ограничивает поступление лекарства к ферментам печени. Этот процесс зависит от образования и разрушения бел­ков плазмы.

Таблица 18-2. Классификация лекарств по фармакокинетическим параметрам у здоровых людей [93]

Особенности препаратов

Печёночная экстракция

Степень связывания с белками

Влияние шунтирования печёночного кровотока на системную биодоступность

Примеры

Препараты с низ­ким значением клиренса и малой способностью к связыванию с белками

Низкая

Высокая

0

Антипирин

Амобарбитал (эстимал) Кофеин

Теофиллин

Аминопирин

Препараты с низ­ким значением клиренса и вы­сокой способ­ностью к связы­ванию с белками

Низкая

Высокая

0

Хлордиазепоксид (элениум)

Диазепам

Дифенилгидантоин

Индометацин

Фенилбутазон (бутадион)

Рифампицин

Толбутамид

Варфарин

Препараты с про­межуточным зна­чением клиренса

Умеренная

Умеренная

+

Парацетамол

Хлорпромазин

Изониазид

Меперидин

Метопролол

Нортриптилин

Хинидин

Препараты с высоким значением клиренса

Высокая

Умеренная

+++

Галактоза Индоцианин зелёный Лабеталол Лидокаин Морфин Пентазоцин Пропоксифен Пропранолол

Метаболизм лекарств в печени

Фаза 1. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фрак­ции гепатоцитов (в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со сме­шанной функцией, цитохром С-редуктаза и цитохром Р450. Кофактором служит восстановлен­ный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обес­печивают усиление их поляризации. Альтернатив­ной реакцией фазы 1 является превращение эта­нола в ацетальдегид с помощью алкогольдегидро­геназ, выявляемых главным образом в цитозоле.

Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и про­тивосудорожные препараты (гризеофульвин, ри­фампицин, глютетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукция ферментов может быть причи­ной увеличения печени после начала лекарственной терапии.

Фаза 2. Биотрансформация, которой подверга­ются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие её ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких кон­центрациях.

Активный транспорт. Эта система располагает­ся на билиарном полюсе гепатоцита. Транспорт осуществляется с потреблением энергии и зависит от степени насыщения транспортируемым веще­ством.

Экскреция с желчью или с мочой. Продукты био­трансформации лекарств могут выделяться с жёл­чью или с мочой; способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них ещё не изучены. Высокополярные вещества, а также ме­таболиты, ставшие более полярными после конъ­югации, выделяются с жёлчью в неизменённом виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200 кДа также выделяются с жёлчью. Чем ниже мо­лекулярная масса вещества, тем больше его выде­ляется с мочой (см. рис. 18-1).

Система цитохрома Р450

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечи­вает метаболизм лекарств; при этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что их ещё больше. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным геном [217]. У человека метаболизм лекарств обеспечивают ци-тохромы, относящиеся к трем семействам: P 450- I , P 450- II и P 450- III (рис. 18-4). На каждой молеку­ле цитохрома Р450 имеется уникальный участок для субстрата, способный связывать лекарства (но не все). Каждый цитохром способен метаболизи­ровать несколько лекарств. При этом генетичес­кие различия каталитической активности фермен­та могут служить причиной развития идиосинкра­зии на лекарство. Например, при аномальной экспрессии изофермента P450-I I - D 6 отмечается ухудшение метаболизма дебризохина (антиаритмический препарат) [54]. Этой же ферментной сис­темой метаболизируется большинство b -адреноблокаторов и нейролептиков. Нарушение метабо­лизма дебризохина можно установить, выявив ме­тодом полимеразной цепной реакции (ПЦР) участки мутантных генов цитохрома P 450- II - D 6. Это позволяет надеяться, что в будущем появится возможность предсказывать патологические реак­ции на лекарства [67].

Рнс. 18-4. Метаболизм лекарств обеспе­чивают цитохромы, относящиеся к трём семействам: P450-I, P450-II и P450-III. Каталитические свойства отдельных фер­ментов Р450 неодинаковы. Связывание и метаболизм циклоспорина (ЦА) и эрит­ромицина (ЭР) обеспечивают ферменты семейства P450-III [217].

Изофермент P 450- II - E 1 участвует в образовании электрофильных продуктов метаболизма параце­тамола.

Изофермент P 450- III - A участвует в метаболиз­ме циклоспорина, а также других препаратов, осо­бенно эритромицина, стероидов и кетоконазола. Полиморфизм изофермента P 450- II - C влияет на метаболизм мефенитоина, диазепама и многих дру­гих препаратов.

Индукция ферментов и взаимодействие лекарств

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов (табл. 18-3). Выявлено, что в пересаженной пече­ни экспрессия ферментов системы Р450 и её ин­дукция фенобарбиталом сохраняются в гепатоци­тах независимо от их положения в ацинусе или состояния синусоидов [117].

Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается.

Этанол индуцирует синтез P450-II-E1 и тем са­мым увеличивает токсичность парацетамола (см. рис. 18-8). Токсичность парацетамола увели­чивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез P450-II-E1 [129].

Рис. 18-5. Механизмы метаболической и иммунной гепато­токсичности.

Рифампицин и стероиды индуцируют P 450- III -А, метаболизирующий циклоспорин. Этим и объяс­няется снижение уровня циклоспорина в крови при его приёме в сочетании с указанными препарата­ми. За участок связывания изофермента P 450- III -А конкурируют циклоспорин, FK 506, эритроми­цин и кетоконазол, поэтому при назначении на­званных препаратов уровень циклоспорина в крови увеличивается.

Омепразол индуцирует P 450- I - A [35]. Этот изо­фермент играет важную роль в биотрансформации проканцерогенов, канцерогенов и многих лекар­ственных веществ. Возможно, приём омепразола увеличивает риск развития опухолей.

В будущем станет возможным определять про­фили Р450 и выявлять лиц с высоким риском по­бочных реакций на лекарства. Для изменения про­филя Р450 можно будет использовать селективные ингибиторы или индукторы [217].

Иммунная гепатотоксичность

Метаболит может оказаться гаптеном для бел­ков клеток печени и вызвать их иммунное повреж­дение (рис. 18-5). В этом процессе могут участво­вать ферменты системы Р450. На мембране гепа­тоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител и иммунному поврежде­нию гепатоцита [НО].

При гепатите, вызванном галотаном, в сыворот­ке больных выявляются антитела к белкам микро­сом печени, повреждённым этим препаратом [121].

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кис­лоте сопровождается появлением аутоантител, вза­имодействующих с микросомами печени и почек (анти-LKM II). Антиген, к которому направлены эти антитела, относится к семейству P450-II-C, участвующему также в метаболизации тиениловой кислоты [8].

Факторы риска лекарственного повреждения печени [99]

Заболевания печени

Нарушение метаболизма лекарств находится в зависимости от степени печёночно-клеточной недо­статочности; оно наиболее выражено при циррозе. Т 1/2 лекарства коррелирует с протромбиновым вре­менем (ПВ), уровнем сывороточного альбумина, печёночной энцефалопатией и асцитом [43].

Причин нарушения метаболизма лекарств мно­го. Оно может быть вызвано снижением кровото­ка в печени, особенно если речь идёт о лекарствах, метаболизирующихся при первом прохождении [23]. Наблюдается нарушение процессов окисле­ния, особенно при применении барбитуратов и элениума. Глюкуронидизация, как правило, не на­рушается, поэтому неизменным остаётся выделе­ние морфина, являющегося препаратом с высо­ким клиренсом и в норме инактивирующегося этим путём. Однако глюкуронидизация других лекарств при болезнях печени нарушается [73].

Таблица 18-3. Свойства некоторых цитохромов семейства P 450- S [217]

P 45 0

Лекарства-субстраты

Возможные индукторы

1-А1

Канцерогены

Омепразол

1-А2

Кофеин

Теофиллин

Курение

Парацетамол

11-С*

Мефенитоин

Тиениловая ксилота

Диазепам

Толбутамид

Фенилбутазон (бутадион)

Не выявлены

11- D *

Дебризохин

Большинство b -блокаторов

Многие нейролептики

Энкаинид

Кодеин

Не выявлены

II - E 1

Парацетамол

Этанол

Этанол

Изониазид

III *

Циклоспорин А

Эритромицин

Кетоконазол (низорал)

Нифедипин

Эстрогены

Мидазолам/триазолам

Лидокаин

Противосудорожные препараты

Рифампицин

Глюкокортикоиды

* Существует множество подсемейств; их каталитическая активность и регуляция мо­гут быть различными.

При снижении синтеза альбумина печенью свя­зывающая способность белков плазмы снижается. При этом задерживается элиминация, например бензодиазепинов, которые характеризуются высо­кой степенью связывания с белками и выделяют­ся почти исключительно путём биотрансформации в печени. При печёночно-клеточном заболевании клиренс лекарства из плазмы снижается, а объём его распределения увеличивается, что связано с уменьшением связывания с белками.

При заболеваниях печени повышение чувстви­тельности центральной нервной системы к неко­торым лекарствам, особенно седативным, может быть связано с увеличением в ней количества ре­цепторов.

Возраст и пол

У детей реакции на лекарства развиваются ред­ко, за исключением случаев передозировки. При этом возможно даже, что существует резистент­ность; так, при передозировке парацетамола у де­тей повреждение печени выражено значительно меньше, чем у взрослых с аналогичными концен­трациями парацетамола в сыворотке [108]. Однако у детей наблюдается гепатотоксичность вальпроата натрия, а также в редких случаях галотана [83] и салазопирина [19].

У пожилых людей снижается выделение лекарств, подвергающихся в основном фазе 1 биотрансфор­мации [171]. Причиной этого является не сниже­ние активности цитохрома Р450, а уменьшение объёма печени и кровотока в ней [224].

Лекарственные реакции с поражением печени чаще развиваются у женщин.

У плода ферментов системы Р450 очень мало или нет вообще. После рождения увеличивается их син­тез и изменяется распределение внутри дольки [152].

Лекарства, влияющие на обмен билирубина

Лекарства могут влиять на любую стадию обме­на билирубина. Такие реакции можно предсказать, они обратимы и у взрослых протекают легко. Од­нако у новорождённых при повышении уровня неконъюгированного билирубина в головном мозге возможна билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха). Она усиливается под влиянием таких лекарств, как салицилаты или сульфаниламиды, которые конкурируют с билирубином за участки связывания на альбумине. У взрослых больных с синдромом Жильбера, хроническим активным ге­патитом или первичным билиарным циррозом (ПБЦ) лекарства, влияющие на обмен билируби­на, усиливают билирубинемию.

Нагрузка билирубином на клетки печени усили­вается при гемолитических лекарственных реак­циях. Гемолиз обычно сочетается с аллергически­ми реакциями, которые ухудшают функцию кле­ток печени. Такие реакции могут наблюдаться при лечении сульфаниламидами, фенацетином и хи­нином. Эти препараты могут также вызывать ге­молиз у лиц с недостаточностью Г-6-ФД.

Реакции могут развиваться на препараты, по­ступающие с молоком матери. Токсические эф­фекты синтетических препаратов витамина К у новорождённых могут отчасти быть следствием усиления гемолиза.

Некоторые лекарства влияют на захват билиру­бина гепатоцитом и его внутриклеточный транс­порт. К ним относятся контрастные вещества для холецистографии и рифампицин. У новорождён­ных может оказаться низким содержание транс­портных белков, что обусловливает чувствитель­ность к лекарствам, конкурирующим с билируби­ном за место на транспортном белке. Эти лекарства будут усиливать ядерную желтуху.

Лекарства, влияющие на канальцевую экскре­цию билирубина, например половые гормоны, могут вызвать холестаз.

Диагностика лекарственных поражений печени

(табл. 18-4)

Лекарственные поражения печени наиболее ча­сто обусловливают антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сер­дечно-сосудистые и нейро- и психотропные пре­параты, т.е. фактически все современные лекар­ственные средства. Следует исходить из того, что повреждение печени может вызвать любое лекар­ство, и при необходимости обращаться к изгото­вителям и к организациям, ответственным за бе­зопасность применяемых препаратов.

Опрашивая больного или его родственников, сле­дует выяснить дозу, способ и продолжительность приёма препаратов, применение их в прошлом.

Лекарственное повреждение печени обычно про­является через 5—90 дней после начала приёма препарата. О положительном эффекте отмены пре­парата говорят в тех случаях, когда происходит снижение активности трансаминаз на 50% в тече­ние 8 дней после прекращения его приёма. По­вторный приём препарата недопустим. Однако повторное поражение печени при случайном при­ёме служит доказательством гепатотоксичности препарата.

Исключают заболевания печени другой этиоло­гии: гепатит (А, В, С) и аутоиммунную болезнь печени, а также обструкцию жёлчных путей.

В затруднительных случаях диагностике может помочь биопсия печени. Для лекарственных пора­жений печени характерны жировая печень, грану­лёмы, поражение жёлчных протоков, зональный некроз, неспецифические изменения гепатоцитов.

Некроз гепатоцитов зоны 3

Повреждение клеток печени редко бывает обус­ловлено самим лекарственным препаратом; обыч­но оно вызвано его токсичным метаболитом (см. рис. 18-5). Ферменты, метаболизирующие ле­карства, активируют химически стабильную фор­му препарата, превращая его в полярные метабо­литы. Эти метаболиты — мощные алкилирующие, арилирующие или ацетилирующие агенты — ко­валентно связываются с печёночными молекулами, необходимыми для жизнедеятельности гепатоцита, и в результате развивается некроз (рис. 18-6). Вслед за этим начинают истощаться запасы детоксицирующих внутриклеточных ве­ществ, в частности глутатиона. Кроме того, при окислительных реакциях с участием цитохрома Р450 образуются метаболиты с неспаренным элек­троном — так называемые свободные радикалы. Они могут ковалентно связываться с белками и ненасыщенными жирными кислотами клеточных мембран и, вызывая перекисное окисление липи­дов (ПОЛ), приводить к их повреждению. В итоге в результате чрезмерной концентрации кальция в цитозоле и подавления функции митохондрий ге­патоцит погибает (рис. 18-6). Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих ле­карства, а давление кислорода в крови синусоида минимальное [28]. Развивается жировая печень гепатоцитов, однако воспалительная реакция вы­ражена незначительно.

Таблица 18-4. Тактика при лекарственных поражениях печени

Примечания

Подозрение на любой лекарственный препарат

Следует связаться с изготовителем и организациями, отвечающими за безопасность применяемых лекарственных препаратов

Лекарственный анамнез

Выясняют все принимаемые препараты, дозы, продолжительность, приём в прошлом

Прекращение приёма

Быстрое снижение уровня трансаминаз

Повторный приём

Обычно случайный приём препарата; умышленный приём наблюдается редко

Исключение других заболеваний печени

Гепатит А, В, С и аутоиммунный; обструкция жёлчных путей

Биопсия печени

При необходимости; характерны жировая печень, гранулёмы, зональный гепатит, поражение жёлчных протоков

Печёночный некроз зависит от дозы лекарства. Это состояние удаётся воспроизвести в опытах на животных. Поражаются и другие органы, и наибо­лее важным часто оказывается поражение почек. В лёгких случаях отмечается мягкая преходящая желтуха. Биохимическое исследование выявляет значительное повышение активности трансаминаз. Быстро нарастает ПВ. При световой микроскопии в печени видны чётко отграниченные некрозы зоны 3, диффузные жировые изменения и лёгкая воспа­лительная реакция (рис. 18-7). Иногда выявляется выраженный перипортальный фиброз. Типичным примером такой реакции может служить интокси­кация парацетамолом.

Выраженность некроза зоны 3 может оказаться непропорциональной принятой дозе лекарства. Механизм некроза в таких случаях не может быть объяснён прямым цитотоксическим действием препарата; предполагают идиосинкразию к его метаболитам. Галотан иногда обусловливает сли­вающиеся зональные или массивные некрозы, а также воспалительную реакцию [10]. Продукты сниженного метаболизма, протекающего как с окислением, так и с восстановлением препарата, могут обладать высокой реактивной способностью. Независимо от способа образования все метабо­литы могут связываться с клеточными макромо­лекулами и вызывать ПОЛ и инактивацию фер­ментов, как участвующих в метаболизме лекарств, так и не участвующих в нём.

Последствия индукции и подавления ферментов

В результате индукции ферментов у крыс, полу­чавших фенобарбитал, назначение четырёххлори­стого углерода вызывало более выраженный не­кроз зоны 3.

Употребление алкоголя существенно увеличивает токсичность парацетамола: значительное повреж­дение печени возможно при приёме всего 4—8 г препарата (рис. 18-8) [177, 230]. Очевидно, причи­ной этого является индукция алкоголем Р450-3а ( P 450- II - E 1), который играет важную роль в обра­зовании токсичных метаболитов. Кроме того, он участвует в окислении нитрозаминов в положении альфа (рис. 18-9). Теоретически это может повы­шать риск развития рака у больных алкоголизмом. Циметидин, который подавляет активность оксидаз системы Р450, имеющих смешанную функцию, уменьшает гепатотоксическое влияние парацета­мола. Аналогично действует омепразол [59]. Вы­сокие дозы ранитидина также уменьшают метаболизацию парацетамола, в то время как низкие дозы усиливают его гепатотоксичность [102].

Приём лекарств, индуцирующих микросомаль­ные ферменты, например фенитоина, приводит к повышению уровня сывороточной ГГТП [82].

Рис. 18-6. Механизмы прямого цитотоксического действия метаболитов на печень.

Рис. 18-7. Случайное отравление четырёххлористым угле­родом. Справа видны некрозы, гидропическая дистрофия и жировые изменения гепатоцитов. В сохранившихся гепато­цитах в левой части рисунка видны незначительные жиро­вые изменения. Портальные зоны не поражены. См. также цветную иллюстрацию на с. 778.

Четырёххлористый углерод

Четыреххлористый углерод может попасть в орга­низм случайно или в результате приёма с суици­дальной целью. При этом он может быть газооб­разным (например, при химчистке или при запол­нении огнетушителя) или смешанным с напитками.

Повреждение печени обусловлено токсичным метаболитом, который действует на цитохром Р450-зависимую монооксидазу, расположенную в гладкой эндоплазматической сети перивенулярных гепатоцитов [З]. Его действие усиливается индук­торами ферментов, например алкоголем и барбитуратами, и ослабляется при белковом голодании, приводящем к снижению активности ферментов, метаболизирующих лекарства.

Клиническая картина

Для отравления характерны рвота, боли в живо­те и диарея. В течение 2 сут присоединяется жел­туха. Могут отмечаться увеличение и болезненность печени. Вследствие выраженной гипопротромби­немии возможны спонтанные кровотечения. Ак­тивность трансаминаз сыворотки значительно по­вышена (рис. 18-10); уровень сывороточного аль­бумина снижается.

В тяжёлых случаях на первый план выступает острая почечная недостаточность. Выражен ост­рый геморрагический гастрит. В связи с тем что четырёххлористый углерод является анестетиком, наблюдается нарастающая сонливость.

Морфологические изменения

В гепатоцитах зоны 3 выявляется гидропичес­кая дистрофия в виде прозрачной цитоплазмы и пикнотического ядра (см. рис. 18-7). Жировая ди­строфия может быть выражена в разной степени — от единичных жировых капель до диффузного вов­лечения гепатоцитов. Отмечается незначительная инфильтрация портальных зон полиморфноядер­ными лейкоцитами. Фиброз нехарактерен. По мере выздоровления морфологическая картина в пече­ни возвращается к норме.

Рис. 18-8. Алкоголь как индуктор ферментов усиливает вы­работку токсичных метаболитов парацетамола и таким об­разом усугубляет некроз печёночных клеток (СМО — сис­тема микросомальных оксидаз).

Рис. 18-9. Алкоголь, индуцируя Р450-3а ( P 450- I 1- E 1) — фер­мент, метаболизирующий лекарства, усиливает токсичность парацетамола и канцерогенного нитрозамина.

Прогноз

В острой стадии причиной смерти является по­чечная недостаточность. Если пострадавший не погибает в острой стадии, то поздние осложнения со стороны печени не развиваются. В опытах на крысах показано, что повторные интоксикации приводят к циррозу. У человека таких последствий не наблюдается; при длительном контакте гепато­циты могут даже стать более устойчивыми к этой интоксикации. Четырёххлористый углерод не яв­ляется этиологическим фактором цирроза печени у человека.

Рис. 18-10. Молодой человек вдыхал четырёххлористый уг­лерод с целью самоубийства. Обращает на себя внимание резкое снижение протромбинового индекса на фоне повы­шения активности АсАТ. Через 6 дней показатели норма­лизовались.

Лечение

При профилактическом обследовании работни­ков, контактирующих с четырёххлористым угле­родом, следует обращать внимание на размеры и болезненность печени, определять уровень уроби­линогена в моче, а также активность сывороточ­ных трансаминаз и ГГТП.

При остром отравлении назначают высококало­рийную, богатую углеводами пищу; при призна­ках острой печёночно-почечной недостаточности проводят соответствующее лечение, включая ге­модиализ. Раннее назначение ацетилцистеина мо­жет свести к минимуму повреждение печени и почек [167].

Вещества, сходные по строению с четырёххлористым углеродом

У подростков, нюхающих клей, содержащий то­луол, или пары бытовых жидкостей, содержащих трихлорэтилен [136], могут развиться желтуха с некрозами печени и почечная недостаточность.

Картина, аналогичная отравлению четырёххло­ристым углеродом, развивается при производствен­ном отравлении растворителем 1,1,1-трихлорэтаном [72].

Производные бензола — тринитротолуол, динитрофенол и толуол — в основном поражают кост­ный мозг, вызывая его аплазию. Возможно острое поражение печени, но хронические изменения наблюдаются редко.

Контакт с промышленными органическими ра­створителями может привести к повышению уров­ня трансаминаз. Недлительный контакт (менее 3 мес) с растворителем диметилформамидом при­водит к расстройствам пищеварения, значитель­ному повышению уровня трансаминаз, фокальным печёночно-клеточным некрозам и мелкокапельно­му ожирению [155]. При более длительном кон­такте (более 1 года) клинические проявления мини­мальны, а уровень трансаминаз повышен умерен­но. При биопсии печени выявляют мелкокапельное ожирение и разрастание гладкой эндоплазматичес­кой сети. При электронной микроскопии биопта­тов видны ШИК-положительные включения и па­тологические изменения митохондрий.

Производственный контакт с 2-нитропропаном может привести к летальному исходу [64].

Возможно, не все случаи производственного поражения печени удаётся выявить. Прогностичес­кое значение длительного производственного кон­такта с токсичными веществами неизвестно.

Грибы рода Amanita

Употребление в пищу различных грибов рода Amanita , в том числе A . phalloides и A . vema , может привести к острой печёночной недостаточности. В течение заболевания можно выделить 3 стадии.

I стадия начинается через 8—12 ч после употребле­ния грибов и проявляется тошнотой, спастичес­кими болями в животе и жидким стулом в виде рисового отвара. Она продолжается 3—4 дня.

II стадия характеризуется кажущимся улучшением состояния больных. На III стадии развивается ди­строфия печени, почек и центральной нервной системы с массивной деструкцией клеток. В пече­ни выявляют выраженный некроз зоны 3 при от­сутствии значительной воспалительной реакции. В случаях со смертельным исходом наблюдается жировая печень [220]. Несмотря на тяжёлое пора­жение печени, возможно выздоровление.

Токсин грибов фаллоидин подавляет полимери­зацию актина и вызывает холестаз. Аманитин по­давляет синтез белка, ингибируя РНК.

Лечение заключается в поддержании функции жизненно важных органов всеми возможными средствами, включая гемодиализ. Имеются сооб­щения об успешной трансплантации печени [25].

Парацетамол (ацетаминофен)

У взрослых некрозы в печени развиваются пос­ле приёма не менее 7,5-10 г препарата, но реаль­но дозу препарата трудно оценить, поскольку бы­стро развивается рвота, а данные анамнеза нена­дёжны.

Алкоголь, индуцируя ферменты, усиливает ге­патотоксичность парацетамола, так что у больных алкоголизмом повреждение печени может развить­ся при ежедневном приёме лишь 4—8 г препарата, а при сопутствующем заболевании печени — при приёме ещё меньшей дозы [230].

Полярный метаболит парацетамола связывается в печени преимущественно с глутатионом. Когда запасы глутатиона истощаются, метаболит пара­цетамола арилирует нуклеофильные макромолеку­лы, необходимые для жизнедеятельности гепато­цитов, вызывая таким образом некроз печени (рис.18-11).

Клинические проявления

В течение нескольких часов после приёма ток­сической дозы парацетамола развиваются тошно­та и рвота. Сознание не нарушается. Примерно через 48 ч наступает видимое улучшение; затем примерно на 3-и или 4-е сутки состояние больных ухудшается, появляются болезненность печени и желтуха. Повышается активность трансаминаз, уро­вень протромбина падает. При более тяжёлом по­ражении состояние быстро ухудшается с развитием острых некрозов печени. Без лечения в 25—30% случаев развивается острый канальцевый некроз. Отмечаются значительная гипогликемия и повреж­дение миокарда.

Гистологические изменения в печени. При гисто­логическом исследовании выявляют некроз зоны 3, признаки жировой дистрофии и незначительную воспалительную реакцию. Может отмечаться массивная деградация коллагена, но она не при­водит к циррозу.

Рис. 18-11. Механизм повреждения печени парацетамолом и защитное действие N-ацетилцистеина.

Хроническое повреждение. Длительный (около 1 года) приём парацетамола (по 3—4 г/сут) может привести к хроническому повреждению печени. Сопутствующие заболевания печени и алкоголизм усиливают повреждающее действие парацетамола.

Прогноз

Среди 201 больного, госпитализированного в больницу общего профиля, смертность составила 3,5%. Поздняя госпитализация, кома, увеличение ПВ, метаболический ацидоз и нарушение функ­ции почек отягощают прогноз [130].

Тяжесть лекарственного поражения можно оце­нивать по номограммам, учитывающим концент­рацию парацетамола в крови и срок после приёма препарата. Смерть наступает на 4-18-е сутки.

Сердечно-лёгочная и почечная недостаточность, нередко наблюдающаяся у пожилых людей, повы­шает риск повреждения печени даже после при­ёма умеренных доз парацетамола [17].

Лечение

Проводят промывание желудка. Больного гос­питализируют. Поскольку признаки некрозов в печени появляются поздно, клиническое улучше­ние не должно служить основанием для благопри­ятного прогноза.

Форсированный диурез и гемодиализ не увели­чивают экскрецию парацетамола и его метаболи­тов, уже связавшихся с белками тканей. Лечение острой печёночной недостаточности рассмотрено в главе 8.

Лечение направлено на восстановление запасов глутатиона в гепатоцитах. К сожалению, глутати­он плохо проникает в печёночные клетки. Поэто­му применяют предшественники глутатиона и ве­щества с аналогичным действием. Оценку лече­ния проводят по концентрации парацетамола в плазме. Эту концентрацию наносят на полулога­рифмическую шкалу зависимости концентрации от времени и рассматривают относительно отрезка прямой, соединяющей точки, которые соответству­ют 200 мкг/мл через 4 ч и 60 мкг/мл через 12 ч. Если концентрация парацетамола у больного рас­полагается ниже этого отрезка, повреждение пече­ни является лёгким и лечение можно не проводить.

При внутривенном введении ацетилцистеин (мукомист, парволекс) [147] быстро гидролизуется до цистеина. Его вводят в дозе 150 мг/кг в 200 мл 5% раствора глюкозы в течение 15 мин, затем 50 мг/кг в 500 мл 5% раствора глюкозы в течение 4 ч и

100 мг/кг в 1 л 5% раствора глюкозы в течение последующих 16 ч (общая доза 300 мг/кг в течение 20 ч). Такое лечение проводят всем больным с по­вреждением печени парацетамолом, даже если после его приёма прошло более 15 ч [62]. Оно может также оказаться полезным при других формах ФПН [63].

Применение N-ацетилцистеина в течение 16 ч после приёма препарата настолько эффективно, что в настоящее время повреждение печени при отрав­лениях парацетамолом наблюдается редко [20, 118].

При фульминантном течении может потребовать­ся трансплантация печени. Выживаемость хорошая, поэтому психологическую реабилитацию проводить не сложно [130].

Салицилаты

У больных, получающих салицилаты по поводу острой ревматической лихорадки, ювенильного ревматоидного артрита, ревматоидного артрита у взрослых и системной красной волчанки, могут развиться острое повреждение печени и даже хро­нический активный гепатит. Поражение печени развивается даже при низком уровне содержания салицилатов в сыворотке (ниже 25 мг%).

Кокаин

При острой интоксикации кокаином и рабдо­миолизе биохимические признаки повреждения печени появляются у 59% больных [183].

При гистологическом исследовании печени вы­являют некроз зон 1, 2 или 3 в сочетании с мелко­капельным ожирением зоны 1 [78, 213].

Гепатотоксическим метаболитом является норкокаина нитроксид, образующийся при N-метилировании кокаина с участием цитохрома Р450. Высокореактивные метаболиты повреждают печень путем ПОЛ, образования свободных радикалов и ковалентного связывания с печёночными белка­ми. Гепатотоксичность кокаина усиливается на фоне приёма индукторов ферментов, например фенобарбитала.

Гипертермия [65]

Тепловой удар сопровождается повреждением гепатоцитов, которое в 10% случаев бывает тяжё­лым и может привести к смерти пострадавшего. При гистологическом исследовании выявляют выражен­ную мелкокапельную жировую инфильтрацию, за­стой крови, холестаз (иногда протоковый), гемоси­дероз и инфильтрацию синусоидов примитивными клетками. В случаях с летальным исходом выраже­на дилатация венул портальной системы. При био­химическом исследовании может отмечаться повы­шение уровня билирубина, активности трансами­наз и снижение уровней протромбина и альбумина в сыворотке. Повреждение развивается вследствие гипоксии и непосредственного действия повышен­ной температуры. Некоторые изменения могут быть связаны с эндотоксемией. Ожирение повышает риск повреждения печени.

Тепловой удар при физических нагрузках харак­теризуется коллапсом, судорогами, артериальной гипертензией и гиперпирексией. Он может ослож­няться рабдомиолизом и повреждением нейронов мозжечка. С целью лечения проводят гипотермию и регидратацию. Может возникнуть необходимость в трансплантации печени.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (экстази) мо­жет вызвать синдром злокачественной гипертер­мии с некрозом гепатоцитов [70], напоминающим вирусный гепатит. Может потребоваться транс­плантация печени [40].

Гипотермия

Хотя у экспериментальных животных при гипо­термии выявляют выраженные изменения в пече­ни, у человека они незначительны. Вероятность серьёзного повреждения печени при действии низ­ких температур невелика.

Ожоги

В пределах 36—48 ч после ожога в печени разви­ваются изменения, напоминающие картину при отравлении четырёххлористым углеродом. Они сопровождаются незначительными сдвигами био­химических показателей функции печени.

Некроз гепатоцитов зоны 1

Морфологические изменения напоминают кар­тину при повреждении зоны 3, но ограничены в основном зоной 1 (перипортальной).

Сульфат железа

Случайный приём больших доз сульфата железа приводит к коагуляционному некрозу гепатоцитов зоны 1 с нуклеопикнозом, кариорексисом при от­сутствии или слабой выраженности воспаления.

Фосфор

Красный фосфор относительно нетоксичен, но жёлтый фосфор чрезвычайно ядовит — смертель­ным может оказаться приём даже 60 мг. Порошок жёлтого фосфора, использующийся для уничтоже­ния крыс или для изготовления хлопушек, прини­мают случайно или с суицидальной целью.

Отравление вызывает острое раздражение желуд­ка. В промывных водах удаётся обнаружить фосфор. Выдыхаемый больным воздух имеет характерный запах чеснока, а каловые массы часто фосфорес­цируют. Желтуха развивается на 3—4-е сутки. От­равление может протекать фульминантно с разви­тием комы и летальным исходом в течение 24 ч или, чаще, в течение первых 4 сут.

При биопсии печени выявляют некроз зоны 1 с крупно- и среднекапельной жировой инфильтра­цией. Воспаление выражено минимально.

Около половины случаев заканчивается выздо­ровлением с полным восстановлением функции печени. Специфического лечения нет.

Митохондриальные цитопатии

Токсическое действие некоторых лекарств ска­зывается в основном на митохондриях и состоит, в частности, в подавлении деятельности фермен­тов дыхательной цепи. Клинически это проявля­ется рвотой и вялостью больного. Развиваются лактатацидоз, гипогликемия и метаболический ацидоз. b -Окисление жирных кислот в митохондриях со­провождается развитием мелкокапельной жировой инфильтрации. При электронной микроскопии выявляют повреждение митохондрий. Токсическое поражение охватывает многие системы органов.

Вальпроат натрия

Примерно у 11% больных, получающих вальпроат натрия, выявляется бессимптомное повыше­ние активности трансаминаз, которая снижается при уменьшении дозы или отмене препарата. Од­нако могут развиваться и более тяжёлые печёноч­ные реакции вплоть до летального исхода [146]. Страдают в основном дети и люди молодого воз­раста — от 2,5 мес до 34 лет, в 69% случаев возраст больных не превышает 10 лет. Чаще поражаются мужчины. Появление первых симптомов наблю­дается в течение 1 —2 мес после начала приёма пре­парата и не встречается после 6—12 мес лечения. К первым проявлениям относятся рвота и нару­шение сознания, сопровождающиеся гипоглике­мией и нарушениями свёртывания крови. Кроме того, можно выявить и другие признаки, харак­терные для синдрома мелкокапельного ожирения.

При биопсии выявляют мелкокапельное ожире­ние, в основном в зоне 1. В зоне 3 отмечается не­кроз гепатоцитов различной степени выраженнос­ти. При электронной микроскопии обнаруживают повреждение митохондрий.

Нарушение функции митохондрий, в частности b -окисление жирных кислот, вызывают сам вальпроат натрия или его метаболиты, особенно 2-пропилпентаноевая кислота [230]. Полипрагмазия, предположительно путём индукции ферментов, повышает вероятность фатального токсического повреждения печени у детей младшего возраста. Отмечаемое при этом повышение уровня аммиака в крови свидетельствует о подавлении в митохон­дриях ферментов цикла мочевины. Вальпроат на­трия подавляет синтез мочевины даже у здоровых людей, вызывая гипераммониемию [71]. Тяжёлые реакции на препарат, возможно, обусловлены врождённой недостаточностью ферментов цикла мочевины, что, однако, не было доказано. Тем не менее имеется сообщение о больном с врождён­ной недостаточностью карбамоилтрансферазы, который умер после приёма вальпроата натрия [71].

Тетрациклины

Тетрациклины подавляют выработку транспор­тных белков, обеспечивающих выведение фосфо­липидов из гепатоцита, что приводит к развитию жировой печени.

Описаны случаи смерти беременных женщин от печёночно-почечной недостаточности, развившей­ся после внутривенного введения им больших доз тетрациклина с целью лечения пиелонефрита [173]. Кроме того, с приёмом тетрациклина связывают развитие острой жировой печени беременных. Хотя поражение печени, вероятно, развивается только при внутривенном введении больших доз тетра­циклинов, назначения этих препаратов беремен­ным следует избегать.

Аналоги нуклеозидов с противовирусным действием

При клинических испытаниях препарата FIAU (фторированное производное пиридиновых нукле­озидов, изначально предложенное для лечения СПИДа) у больных с хроническим гепатитом В были получены печальные результаты [115]. Через 8—12 нед у добровольцев развивались печёночная недостаточность, лактацидоз, гипогликемия, коа­гулопатия, невропатия и почечная недостаточность. Из них 3 больных умерли от полиорганной недо­статочности, 4 больным потребовалась трансплан­тация печени, при которой 2 из них погибли. При биопсии печени выявлено мелкокапельное ожи­рение и повреждение митохондрий. Механизм по­ражения, вероятно, состоит во встраивании FIAU вместо тимидина в геном митохондрий [140].

При лечении больных СПИДом диданозином описано развитие фульминантного гепатита с тя­жёлым лактацидозом [12]. Некоторые побочные эффекты зидовудина и зальцитабина, вероятно, свя­заны с подавлением в митохондриях синтеза ДНК. Ламивудин, аналог нуклеозидов, в настоящее вре­мя проходящий клиническое испытание у боль­ных гепатитом В, лишён серьёзного токсического действия и не подавляет репликации ДНК мито­хондрий в интактных клетках [203].

Стеатогепатит

Реакция, названная неалкогольным стеатогепатитом, гистологически напоминает острый алкоголь­ный гепатит; иногда при электронной микроскопии выявляют признаки фосфолипидоза лизосом. В от­личие от истинного алкогольного гепатита гиалино­вые тельца Мэллори обнаруживаются в зоне 3.

Пергексилина малеат

Пергексилина малеат, не применяемый в насто­ящее время анальгетик, вызывает в печени гисто­логические изменения, напоминающие острый алкогольный гепатит. Поражение обусловлено от­сутствием у больных гена, обеспечивающего окис­ление дебризохина. Этот дефект приводит к недо­статочности монооксидазной реакции в печёноч­ных микросомах [66].

Амиодарон

Антиаритмический препарат амиодарон может вызвать токсическое повреждение лёгких, рогови­цы, щитовидной железы, периферических нервов и печени. Нарушение биохимических показателей функции печени отмечается у 15—50% больных [159].

Токсическое поражение печени обычно разви­вается более чем через год после начала лечения, но может наблюдаться и в течение первого меся­ца. Спектр клинических проявлений широк: от изо­лированного бессимптомного повышения актив­ности трансаминаз до фульминантного гепатита с летальным исходом. Гепатотоксическое действие обычно проявляется повышением активности трансаминаз и редко — желтухой. В случае бес­симптомного течения поражение печени выявля­ют лишь при плановом биохимическом исследо­вании крови; печень увеличивается не всегда [158]. Возможно развитие выраженного холестаза [126]. Амиодарон может привести к развитию цирроза печени со смертельным исходом. Его токсическое действие может проявиться и у детей [225].

Амиодарон имеет большой объём распределения и длительный Т 1/2 , поэтому повышенный уровень его в крови после прекращения приёма может со­храняться в течение многих месяцев (рис. 18-12). Амиодарон и его основной метаболит N-дезэтиламиодарон могут обнаруживаться в ткани печени на протяжении нескольких месяцев после прекра­щения приёма |185]. Вероятность развития и тя­жесть побочных эффектов зависят от концентра­ции препарата в сыворотке. Суточную дозу амио­дарона необходимо поддерживать в пределах 200-600 мг.

Амиодарон йодирован, и это приводит к повы­шению плотности тканей на компьютерных томограммах [53]. Однако она не соответствует степени повреждения печени.

Рис. 18-12. Активность АсАТ и уровень амиодарона в крови об­следованного 63 лет (врача). Отмечается сохранение в крови уров­ня амиодарона в течение 2 мес после прекращения его приёма.

Рис. 18-13. Гепатотоксичность амиодарона: при электронной микроскопии печени в лизосомах выявляются ламеллярные тельца, содержащие миелиновые фигуры (указаны стрелками).

Гистологические изменения напоминают острый алкогольный гепатит с фиброзом, а иногда с выра­женной пролиферацией мелких жёлчных протоков. Возможно развитие тяжёлого цирроза печени. При электронной микроскопии выявляют ламеллярные тельца лизосом, нагруженные фосфолипидами и содержащие миелиновые фигуры (рис. 18-13) [103]. При лечении амиодароном они обнаруживаются всегда и свидетельствуют только о контакте с пре­паратом, а не об интоксикации [60 J . При воздей­ствии амиодароном и деэтиламиодароном на куль­туру гепатоцитов крысы в них появлялись сход­ные включения [187]. Увеличенные гранулярные макрофаги зоны 3 с лизосомальными тельцами, которые, по-видимому, содержат йод, могут слу­жить ранним маркёром гепатотоксического дей­ствия амиодарона. Возможно, сам препарат или его основной метаболит подавляет фосфолипазы лизосом, обеспечивающие катаболизм фосфоли­пидов.

Аналогичный фосфолипидоз может развиваться при парентеральном питании и при лечении три­метопримом/сульфаметоксазолом (септрин, бактрим) [128].

Синтетические эстрогены

Лечение рака предстательной железы больши­ми дозами синтетических эстрогенов может выз­вать картину, напоминающую алкогольный гепа­тит [178].

Антагонисты кальция

Лечение нифедипином и дилтиаземом может привести к развитию стеатогепатита, однако дан­ных по этому вопросу недостаточно [5].

Амодиахин

Амодиахин — противомалярийное средство, ко­торое может вызвать реакцию печени разной сте­пени тяжести через 4—15 нед после начала лече­ния [II]. Степень повреждения печени зависит от дозы и продолжительности приёма препарата. В настоящее время для профилактики малярии амодиахин не применяется. В культуре клеток млеко­питающих препарат подавляет синтез белка.

Цианамид

Цианамид — ингибитор альдегиддегидрогеназы, который применяется для выработки отвращения к алкоголю. У больных, получающих этот препарат, при отсутствии симптомов поражения печени био­псия выявляла матово-стекловидные гепатоциты в зоне 3, напоминающие клетки, содержащие HBsAg. Однако эти гепатоциты не окрашивались орсеином и были ШИК-положительными. После прекраще­ния приёма препарата они не обнаруживались.

Фиброз

Фиброз развивается при большинстве лекарствен­ных поражений печени, но только при некоторых он является преобладающим признаком. Фиброз­ная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецир­ротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов. Повреждение обусловлено действием токсичных метаболитов лекарств и обыч­но локализуется в зоне 3; исключение составляет метотрексат, который поражает зону 1.

Метотрексат

Поражение печени при лечении метотрексатом обусловлено образованием в микросомах токсич­ного метаболита, который вызывает фиброз и в конце концов приводит к циррозу (рис. 18-14). Возможно развитие первичного рака печени. Ге­патотоксичность обычно проявляется при длитель­ной терапии, проводимой, например, по поводу псориаза, ревматоидного артрита или лейкоза. При ревматоидном артрите риск токсического повреж­дения печени ниже, чем при псориазе [222]. По­ражение печени редко проявляется клинически. При биопсии печени в динамике обычно выявля­ют обратимые изменения, хотя у 3 из 45 наблю­давшихся больных ревматоидным артритом отме­чено тяжёлое поражение печени |144|. Степень выраженности фиброза может колебаться от ми­нимальной, не имеющей клинического значения, до значительной вплоть до цирроза, при которой препарат приходится отменять [88, 161] (рис. 18-14).

Рис. 18-14. Повреждение печени метотрексатом. Зональная архитектоника печени сохранена. Портальные зоны расши­рены за счет развития фиброзной ткани и инфильтрации мо­нонуклеарными клетками. В гепатоцитах выявляются жиро­вые изменения. Окраска гематоксилином и эозином, х65. См. также цветную вклейку на с. 778.

Выраженность фиброза определяется дозой пре­парата и длительностью лечения. Приём по 5 мг с интервалом не менее 12 ч 3 раза в неделю (т.е. 15 мг/нед) считается безопасным |92]. Биопсию печени до начала лечения следует выполнять только больным из групп повышенного риска, употреб­ляющим значительные количества алкоголя или имеющим заболевание печени в анамнезе [87]. Активность трансаминаз слабо отражает наличие болезни печени, однако её следует определять еже­месячно; повышение активности трансаминаз является показанием к биопсии печени. Биопсия печени проводится также всем больным, которые принимают метотрексат в течение 2 лет или полу­чили суммарную дозу препарата, превышающую 1,5 г [104].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет выявить фиброз и определить показания для пре­кращения приёма метотрексата. Имеются сообще­ния о трансплантации печени у больных с тяжё­лым поражением печени метотрексатом [52].

Другие цитостатические препараты

Степень гепатотоксичности других цитостатичес­ких препаратов различна [143]. Печень обладает на удивление высокой устойчивостью к поврежде­нию этими препаратами, возможно, благодаря не­большой пролиферативной активности и высокой способности к детоксикации.

Цитостатические препараты в высоких дозах вызывают повышение уровня трансаминаз. Метот­рексат, азатиоприн и циклофосфамид обусловли­вают некроз гепатоцитов зоны 3, фиброз и цир­роз. После лечения лейкоза цитостатиками наблю­далось развитие умеренного склероза некоторых портальных зон, который приводил к возникнове­нию картины идиопатической портальной гипер­тензии fl 79].

Веноокклюзионная болезнь (ВОБ) может быть свя­зана с лечением циклофосфамидом, бусульфаном или рентгеновским облучением. При приёме цитарабина отмечается развитие холестаза, тяжесть которого зависит от дозы препарата. Лечение аза­тиоприном может осложниться развитием гепато-каналикулярного холестаза. При лечении половы­ми или анаболическими стероидными гормонами наблюдаются расширение синусоидов, пелиоз, раз­витие опухолей печени. При сочетанном приме­нении лекарств их токсическое действие может усиливаться, например эффекты 6-меркаптопурина усиливаются доксорубицином.

Длительный приём цитостатических препаратов (больные после пересадки почки или дети с ост­рым лимфолейкозом) приводит к хроническому гепатиту, фиброзу и портальной гипертензии.

Мышьяк

Особенно токсичны трёхвалентные органические соединения мышьяка. При длительном лечении псориаза 1% раствором триоксида мышьяка (раствор Фоулера) описано развитие портальной гипертен­зии в отсутствие цирроза [134]. Острое отравление мышьяком (вероятно, с целью убийства) вызывает перисинусоидальный фиброз и ВОБ [89].

В Индии мышьяк, содержащийся в питьевой воде и в средствах народной медицины, может быть причиной «идиопатической» портальной гипертен­зии. В печени выявляют фиброз портальных трак­тов и склероз ветвей воротной вены (рис. 18-15). Описано развитие ангиосаркомы [160].

Винилхлорид

При многолетнем производственном контакте с винилхлоридом развивается гепатотоксическая ре­акция (рис. 18-16). Вначале появляется склероз портальных венул в зоне 1, клинически проявля­ющийся спленомегалией и портальной гипертен­зией. Впоследствии возможно развитие ангиосар­комы печени и пелиоза. Ранними гистологичес­кими признаками контакта с винилхлоридом являются очаговая гиперплазия гепатоцитов и оча­говая смешанная гиперплазия гепатоцитов и кле­ток синусоидов. Вслед за этими изменениями раз­вивается подкапсульный портальный и перисину­соидальный фиброз [196].

Витамин А

Витамин А всё шире применяется в дерматоло­гии, для профилактики рака, при гипогонадизме, а также лицами с нарушенным пищевым поведе­нием. Признаки интоксикации появляются при приёме в дозе 25 000 МЕ/сут в течение 6 лет или 50 000 МЕ/сут в течение 2 лет [51, 123|. Злоупот­ребление алкоголем усиливает выраженность ин­токсикации.

Рис. 18-15. Токсическое поражение печени мышьяком при лечении псориаза. Зоны 1 расширены за счет фиброза и скле­роза ветвей воротной вены. Окраска трихромом по Мэллори. См. также цветную вклейку на с. 778.

Рис. 18-16. Токсическое влияние на печень винилхлорида, мышьяка и торотраста.

Проявлениями интоксикации являются тошно­та, рвота, гепатомегалия, изменение биохимичес­ких проб и портальная гипертензия. Может раз­виться асцит вследствие скопления экссудата или транссудата. Гистологически выявляется гиперп­лазия жирозапасающих клеток (клеток Ито), со­держащих вакуоли, которые флюоресцируют в УФ-свете. Возможно развитие фиброза и цирроза [511.

Запасы витамина А метаболизируются медленно, поэтому после прекращения лечения его можно обнаружить в печени еще в течение многих месяцев.

Ретиноиды

Ретиноиды являются производными витамина А, которые широко применяются в дерматологии. Тяжёлое поражение печени может вызывать этретинат, имеющий сходное с ретинолом строение. Гепатотоксический эффект дают также его мета­болиты ацитретин [208] и изотретиноин |113].

Поражение сосудов

Расширение синусоидов

Приём контрацептивов или лечение анаболичес­кими стероидами может осложняться фокальным расширением синусоидов зоны 1. Появляются ге­патомегалия и боль в животе, повышается актив­ность ферментов сыворотки. Печёночная артери­ография выявляет растянутые истончённые ветви печёночной артерии и неравномерное контрасти­рование паренхимы.

Прекращение приёма гормонов ведёт к обрат­ному развитию этих изменений.

Аналогичная картина наблюдается при приёме азатиоприна после трансплантации почек. Через 1—3 года у больных могут развиться фиброз и цир­роз печени.

Пелиоз

При этом осложнении образуются крупные, за­полненные кровью полости, нередко выстланные синусоидальными клетками (рис. 18-17 и 18-27). Они распределены неравномерно, имеют диаметр от 1 мм до нескольких сантиметров [228]. В осно­ве образования полостей может лежать выявлен­ное при электронной микроскопии прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер сину­соидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза [227].

Пелиоз наблюдается при приёме пероральных контрацептивов, при лечении тамоксифеном рака молочной железы, а у мужчин — при приёме анд­рогенов и анаболических стероидов [111]. Описан пелиоз после трансплантации почки. Кроме того, он может развиваться при лечении даназолом [133].

Веноокклюзионная болезнь

Мелкие печёночные вены зоны 3 особенно чув­ствительны к токсическому повреждению, в них развивается субэндотелиальный отёк, а в дальней­шем — коллагенизация. Впервые заболевание было описано на Ямайке как токсическое повреждение мельчайших печёночных вен пирролизидиновыми алкалоидами, содержащимися в листьях крестовника, которые входили в состав некоторых сортов лечебного чая. Впоследствии оно было выявлено в Индии [197], Израиле, Египте и даже в Аризоне [162]. Его развитие связывают с употреблением в пищу пшеницы, засорённой гелиотропом [197].

Рис. 18-17. Пелиоз. Расширенное заполнение кровью про­странство с нечёткими стенками. См. также цветную иллю­страцию на с. 778.

В острой стадии заболевание проявляется уве­личением и болезненностью печени, асцитом и слабовыраженной желтухой. Впоследствии возмож­ны полное выздоровление, летальный исход или переход в подострую стадию с гепатомегалией и рецидивирующим асцитом. В хронической стадии развивается цирроз, не имеющий каких-либо от­личительных особенностей. Заболевание диагнос­тируют с помощью биопсии печени.

Азатиоприн вызывает эндотелиит. Длительный приём азатиоприна после трансплантации почки или печени сопровождается расширением синусо­идов, пелиозом, ВОБ и узелковой регенеративной гиперплазией печени [189].

Лечение цитостатическими препаратами, особен­но циклофосфамидом, азатиоприном, бусульфаном, этопозидом, а также тотальное облучение в дозе более 12 Гр сопровождаются развитием ВОБ [79, 101]. ВОБ может развиться также при цитос­татической терапии высокими дозами после пере­садки костного мозга [181]. Морфологически она характеризуется обширным повреждением зоны 3, охватывающим гепатоциты, синусоиды и особен­но мелкие печёночные венулы. Клинически ВОБ проявляется желтухой, увеличением и болезнен­ностью печени, увеличением массы тела (асцит). У 25% больных она протекает тяжело и в течение 100 дней приводит к смерти.

Облучение печени. Печень довольно чувствитель­на к рентгенотерапии. Радиационный гепатит раз­вивается, когда общая доза облучения печени дос­тигает или превышает 35 Гр (10 Гр в неделю). При­знаки ВОБ появляются через 1—3 мес после прекращения терапии. Они могут быть транзитор­ными, но в тяжёлых случаях приводят к смерти от печёночной недостаточности. При гистологичес­ком исследовании выявляют кровоизлияния в зоне 3, фиброз и облитерацию печёночных венул.

Окклюзия печёночных вен (синдром Бадда—Киари) описана после приёма пероральных контра­цептивов, а также при лечении азатиоприном пос­ле трансплантации почки [154, 206] (см. главу 11).

Острый гепатит

Острый гепатит развивается лишь у незначитель­ной части больных, принимающих препараты, и проявляется примерно через 1 нед после начала лечения. Вероятность развития острого лекарствен­ного гепатита обычно предсказать невозможно. Она не зависит от дозы, но повышается при много­кратном употреблении лекарства.

В преджелтушном периоде появляются неспе­цифические симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, наблюдающиеся при остром гепатите. Вслед за этим развивается желтуха, сопро­вождающаяся обесцвеченным стулом и потемне­нием мочи, а также увеличением и болезненнос­тью печени. Биохимическое исследование выявляет повышение активности печёночных ферментов, указывающее на наличие цитолиза гепатоцитов. Повышается уровень g -глобулинов в сыворотке.

У выздоравливающих больных уровень билиру­бина в сыворотке начинает снижаться со 2—3-й недели. При неблагоприятном течении печень уменьшается и больной умирает от печёночной недостаточности. Смертность среди лиц с установ­ленным диагнозом велика — выше, чем среди боль­ных со спорадическим вирусным гепатитом. При развитии печёночной прекомы или комы смерт­ность достигает 70%.

Гистологические изменения в печени могут ничем не отличаться от картины, наблюдаемой при ост­ром вирусном гепатите [74]. При умеренной ак­тивности выявляются пёстрые некрозы, зона ко­торых расширяется и может диффузно охватить всю печень с развитием её коллапса. Часто развивают­ся мостовидные некрозы; воспалительная инфиль­трация выражена в разной степени. Иногда впос­ледствии развивается хронический гепатит.

Механизм такого поражения печени, возможно, заключается либо в непосредственном поврежда­ющем действии токсичных метаболитов лекарств, либо в их опосредованном действии, когда эти метаболиты, выступая в роли гаптенов, связыва­ются с белками клеток и вызывают иммунное по­вреждение печени (см. рис. 18-5).

Лекарственный гепатит могут вызвать многие препараты. Иногда это свойство препарата обна­руживают уже после того, как он поступает в про­дажу. Сведения об отдельных препаратах можно получить в специальных руководствах [43,194, 229]. Детально описаны токсические реакции на изониазид, метилдофу и галотан, хотя они могут воз­никнуть и при применении других препаратов. Каждый отдельный препарат может вызывать не­сколько видов реакций, и проявления острого ге­патита, холестаза и аллергической реакции могут сочетаться.

Реакции обычно протекают тяжело, особенно если не прекратить приём лекарства. В случае раз­вития ФПН может потребоваться трансплантация печени (см. главу 8). Эффективность применения кортикостероидов не доказана.

Острый лекарственный гепатит особенно часто развивается у женщин старшего возраста, в то вре­мя как у детей он наблюдается редко.

Изониазид

Описано тяжёлое поражение печени у 19 из 2231 здорового служащего, которому с связи с положи­тельной туберкулиновой пробой был назначен изониазид. Симптомы поражения появились в тече­ние 6 мес после начала приёма препарата; у 13 больных развилась желтуха, 2 больных умерли [48].

После ацетилирования изониазид превращается в гидразин, из которого под действием лизирующих ферментов образуется мощное ацетилирующее вещество, вызывающее некрозы в печени (рис. 18-18) [124].

Токсическое действие изониазида усиливается при одновременном приёме его с индукторами ферментов, например с рифампицином [188], а также с алкоголем, анестетиками и парацетамо­лом. Значительно увеличивается смертность при сочетании иониазида с пиразинамидом [38]. В то же время ПАСК замедляет синтез ферментов и, возможно, этим объясняется относительная безо­пасность применявшейся ранее для лечения тубер­кулёза комбинации ПАСК с изониазидом.

У людей, относящихся к «медленным» ацетилаторам, активность фермента N-ацетилтрансферазы снижена или отсутствует [57]. Как сказывается способность к ацетилированию на гепатотоксич­ности изониазида, неизвестно, тем не менее уста­новлено, что у японцев «быстрые» ацетилаторы более чувствительны к изониазиду [226].

Возможно, повреждение печени происходит с участием иммунных механизмов. Однако аллерги­ческие проявления не наблюдаются, а частота суб­клинического повреждения печени очень велика — от 12 до 20%.

В течение первых 8 нед лечения часто наблюда­ется повышение активности трансаминаз. Обыч­но оно протекает бессимптомно, и даже на фоне продолжения приёма изониазида их активность в дальнейшем снижается. Тем не менее активность трансаминаз следует определять до и после начала лечения через 4 нед. При её повышении анализы повторяют с интервалом 1 нед. При дальнейшем повышении активности трансаминаз препарат не­обходимо отменить.

Клинические проявления

Тяжёлый гепатит чаще развивается у лиц стар­ше 50 лет, особенно у женщин. Через 2—3 мес ле­чения могут появляться неспецифические симп­томы: анорексия и уменьшение массы тела [127]. Через 1—4 нед развивается желтуха.

После прекращения приёма препарата гепатит обычно быстро разрешается, но, если развивается желтуха, смертность достигает 10% [13].

Тяжесть гепатита значительно увеличивается, если после развития клинических проявлений или повышения активности трансаминаз приём пре­парата продолжается. Если после начала лечения прошло более 2 мес, гепатит протекает более тя­жело [13]. Недоедание и алкоголизм усугубляют повреждение печени [138].

При биопсии печени выявляют картину острого гепатита. Продолжение приёма препарата способ­ствует переходу острого гепатита в хронический [116]. Отмена препарата, по-видимому, предупреж­дает дальнейшее прогрессирование поражения.

Рифампицин

Рифампицин обычно применяют в сочетании с изониазидом. Рифампицин и сам по себе может вызывать лёгкий гепатит, но обычно он протекает как проявление общей аллергической реакции.

Метилдофа

При лечении метилдофой повышение активно­сти трансаминаз, обычно исчезающее даже на фоне продолжающегося приёма препарата, описано в 5% случаев. Возможно, это повышение связано с дей­ствием метаболита, поскольку в микросомах чело­века метилдофа может превращаться в мощное арилирующее вещество.

Кроме того, возможны иммунные механизмы гепатотоксичности препарата, связанные с акти­вацией метаболигов и продукцией специфических антител.

Рис. 18-18. Возможный механизм повреждения печени изо­ниазидом.

Поражение чаще наблюдается у женщин в пост­менопаузе, принимающих метилдофу более 1—4 нед. Обычно гепатит развивается в течение пер­вых 3 мес лечения. Гепатиту может предшество­вать кратковременная лихорадка. При биопсии печени выявляют мостовидные и мультилобулярные некрозы. В острой стадии возможен леталь­ный исход, однако обычно после отмены препара­та состояние больных улучшается.

Другие антигипертензивные препараты

Метаболизм других антигипертензивных препа­ратов, как и дебризохина, определяется генетичес­ким полиморфизмом цитохрома P 450- II - D 6 [96]. Установлена гепатотоксичность метопролола [96], атенолола [175], лабеталола [29], ацебутолола [198] и производных гидралазина [197].

Эналаприл (ингибитор ангиотензинпревращаю­щего фермента) может вызывать гепатит, сопро­вождающийся эозинофилией [164]. Верапамил так­же способен вызывать реакцию, напоминающую острый гепатит [58].

Галотан

Поражение печени, вызванное галотаном, на­блюдается очень редко. Оно протекает либо мяг­ко, проявляясь только повышением активности трансаминаз, либо фульминантно (обычно у боль­ных, уже подвергавшихся воздействию галотана).

Механизм

Гепатотоксичность продуктов восстановительных реакций усиливается при гипоксемии. Продукты окислительных реакций при этом также активны. Активные метаболиты вызывают ПОЛ и инакти­вацию ферментов, обеспечивающих метаболизм лекарства.

Галотан накапливается в жировой ткани и вы­деляется медленно; галотановый гепатит часто раз­вивается на фоне ожирения.

Учитывая развитие галотанового гепатита, как правило, при повторных введениях препарата, а также характер лихорадки и развитие в ряде слу­чаев эозинофилии и кожных высыпаний, можно предполагать участие иммунных механизмов. При галотановом гепатите в сыворотке выявляются спе­цифические антитела к микросомальным белкам печени, с которыми связываются метаболиты га­лотана [121].

У больных и членов их семей выявляется по­вышенная цитотоксичность лимфоцитов. Чрезвы­чайная редкость фульминантного гепатита свиде­тельствует о возможности у предрасположенных лиц биотрансформации препарата по необычно­му механизму и/или патологической реакции тка­ней на полярные метаболиты галотана.

Клинические проявления

У больных, у которых обезболивание галотаном проводят повторно, галотановый гепатит развива­ется значительно чаще. Особенно высок риск у тучных пожилых женщин. Возможно поражение печени и у детей [83].

Если токсическая реакция развивается при пер­вом введении галотана, то лихорадка, обычно с ознобом, сопровождающаяся недомоганием, неспе­цифическими диспепсическими явлениями и бо­лями в правом верхнем квадранте живота, появля­ется не ранее чем через 7 сут (от 8-х до 13-х суток) после операции. В случае многократного галота­нового обезболивания повышение температуры отмечается на 1—11-е сутки после операции (рис. 18-19). Вскоре после лихорадки, обычно че­рез 10—28 сут после первого введения галотана и через 3—17 сут в случае повторного галотанового обезболивания, развивается желтуха. Промежуток времени между лихорадкой и появлением желту­хи, примерно равный 1 нед, имеет диагностичес­кое значение и позволяет исключить другие при­чины послеоперационной желтухи.

Количество лейкоцитов в крови обычно нормаль­ное, иногда возможна эозинофилия. Уровень би­лирубина в сыворотке может быть очень высоким, особенно в случаях летального исхода, но у 40% больных не превышает 170 мкмоль/л (10 мг%). Галотановый гепатит может протекать и без желту­хи. Активность трансаминаз соответствует значе­ниям, свойственным вирусному гепатиту. Иногда наблюдается значительное повышение активности

Рис. 18-19. Гепатит, развившийся при неоднократном воз­действии галотана. Следует обратить внимание на развитие лихорадки после обезболивания. Желтуха появилась после третьего обезболивания, после чего быстро развилась пре­кома, перешедшая на 4-е сутки в глубокую кому. На 7-й день наступила смерть.

ЩФ сыворотки. При развитии желтухи летальность существенно возрастает. По данным одного иссле­дования, из 310 больных галотановым гепатитом умерли 139 (46%). При развитии комы и значи­тельном увеличении ПВ шансов на выздоровле­ние практически нет.

Изменения в печени

Изменения в печени могут ничем не отличаться от свойственных острому вирусному гепатиту (рис. 18-20). Лекарственную этиологию можно заподоз­рить на основании лейкоцитарной инфильтрации синусоидов, наличия гранулём и жировых изме­нений. Некрозы могут быть субмассивными и слив­ными или массивными [10].

Кроме того, на 1-й неделе картина поражения печени может соответствовать прямому поврежде­нию метаболитами с массивными некрозами гепа­тоцитов зоны 3, охватывающими две трети каждо­го ацинуса и более (рис. 18-21).

Заключение

При малейшем подозрении даже на слабовыра­женную реакцию после первого галотанового обез­боливания повторное введение галотана недопусти­мо. Перед введением любого другого анестетика сле­дует тщательно проанализировать историю болезни.

Заболевания печени не увеличивают риск ослож­нений.

Рис. 18-20. Галотановый гепатит. Гистологическое иссле­дование выявляет инфильтрацию преимущественно моно­нуклеарными клетками, центрозональный некроз и набу­хание гепатоцитов, разрушение печёночных балок. Гисто­логическая картина практически неотличима от изменений при остром вирусном гепатите. Окраска гематоксилином и эозином, х97.

Повторную анестезию галотаном можно проводить не ранее чем через 6 мес после первой. Если возни­кает необходимость в операции до истечения этого срока, следует использовать другой анестетик.

Энфлюран и изофлюран метаболизируются в го­раздо меньшей степени, чем галотан, а плохая ра­створимость в крови обусловливает их быстрое выделение с выдыхаемым воздухом. Следователь­но, образуется меньше токсичных метаболитов. Тем не менее при повторном использовании изофлюрана отмечали развитие ФПН [21, 170]. Хотя опи­саны случаи повреждения печени после назначе­ния энфлюрана [105], они всё же чрезвычайно ред­ки. Несмотря на большую стоимость, эти препараты более предпочтительны, чем галотан, но применять их через короткие интервалы не сле­дует. После галотанового гепатита сохраняются ан­титела, которые могут «распознавать» метаболиты энфлюрана. Поэтому замена галотана на энфлюран при повторных анестезиях не снизит риск раз­вития повреждения печени у больных при нали­чии предрасположенности.

Кетоконазол (низорал)

Клинически значимые реакции печени при ле­чении кетоконазолом развиваются очень редко. Тем не менее у 5—10% больных, принимающих это ле­карство, отмечается обратимое повышение актив­ности трансаминаз.

Поражение наблюдается в основном у пожилых больных (средний возраст 57,9 года), чаще у жен­щин, обычно при длительности лечения более 4 нед; приём препарата менее 10 сут токсической реакции не вызывает [192]. При гистологическом исследовании часто выявляют холестаз [91], кото­рый может стать причиной смерти.

Рис. 18-21. Повреждение печени галотаном. В центрозональных областях (1) отчётливо виден сформировавшийся некроз, воспалительной реакции в портальных зонах (2) нет. Окраска гематоксилином и эозином, х220. См. также цвет­ную иллюстрацию на с. 778.

Реакция относится к идиосинкразии, но не яв­ляется иммунной, поскольку при ней редко отме­чаются лихорадка, сыпь, эозинофилия или грану­лёматоз. Описано два случая смерти от массивных некрозов печени, в основном зоны 3 ацинусов.

Гепатотоксичность может быть свойственна и более современным противогрибковым средствам — флуконазолу и итраконазолу.

Цитотоксические препараты

Гепатотоксичность этих препаратов и ВОБ уже рассмотрены выше.

Флутамид, антиандрогенный препарат, приме­няемый для лечения рака предстательной железы, может вызывать как гепатит, так и холестатичес­кую желтуху [37, 166].

Острый гепатит могут вызывать ципротерон [16] и этопозид.

Средства, влияющие на нервную систему

Такрин, препарат для лечения болезни Альцхаймера, почти у 13% больных вызывает гепатит [61]. Повышение активности трансаминаз, обычно в течение первых 3 мес лечения, отмечается у поло­вины больных [218]. Клинические проявления на­блюдаются редко.

При отмене препарата активность трансаминаз снижается, при возобновлении приёма обычно не превышает норму, что позволяет предположить возможность адаптации печени к такрину. Случа­ев смерти от гепатотоксического действия препа­рата не описано, тем не менее в течение первых 3 мес лечения такрином следует контролировать ак­тивность трансаминаз.

Пемолин — стимулятор центральной нервной системы, применяемый у детей, вызывает острый гепатит (вероятно, обусловленный метаболитом), который может привести к смерти больных [132].

Дисульфирам, применяемый для лечения хрони­ческого алкоголизма, вызывает острый гепатит, иногда фатальный [26].

Глафенин. Реакция печени на этот анальгетик развивается в течение 2 нед — 4 мес после начала приёма. Клинически она напоминает реакцию на цинхофен. Из 12 больных с токсической реакцией на глафенин 5 погибли [191].

Клозапин. Этот препарат для лечения шизофре­нии может вызвать ФПН.

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (ниацин)

Препараты никотиновой кислоты пролонгиро­ванного действия (в отличие от кристаллических форм) могут оказывать гепатотоксическое действие.

Токсическая реакция развивается через 1—4 нед после начала лечения в дозе 2—4 мг/сут, проявля­ется психозом и может быть фатальной [31].

Хронический лекарственный гепатит

По клиническим, биохимическим, серологичес­ким и гистологическим проявлениям хронический лекарственный гепатит чрезвычайно напоминает аутоиммунный хронический гепатит. При отмене лекарства состояние больных улучшается. В неко­торых случаях обнаруживаются антитела к орга­неллам [116].

Впервые хронический лекарственный гепатит был описан после приёма слабительного средства оксифенисатина ацетата, который в настоящее время в большинстве стран мира уже не применя­ют [156]. Хронический активный лекарственный гепатит может развиться латентно, без эпизода острого гепатита при многолетнем приёме метилдофы. После отмены препарата состояние боль­ных улучшается [116].

Нитрофурантоин также может вызывать хрони­ческий гепатит, чаще у женщин, в сроки от 4 нед до 11 лет после начала приёма лекарства [14].

Кроме того, хронический лекарственный гепа­тит могут вызывать также клометацин, фенофибрат, изониазид, папаверин, миноциклин и дантролен. Миноциклин может вызвать изменения, на­поминающие картину хронического аутоиммунного лекарственного гепатита [55].

Реакции гиперчувствительности

Многие лекарства могут вызывать реакции ги­перчувствительности разной степени тяжести с вовлечением печени, которые проявляются жел­тухой, сыпью, артритами, а также гемолитической анемией и эозинофилией. Иногда эти реакции напоминают инфекционный мононуклеоз. Они обычно развиваются в течение первых 4 нед лече­ния и, как правило, при повторном приёме препа­рата. Провокационные пробы обычно положитель­ны. Наблюдается сочетание картины острого ге­патита с паренхиматозными канальцевыми поражениями. При биопсии выявляют очаговые пёстрые некрозы гепатоцитов, лимфоцитарную, а иногда и эозинофильную инфильтрацию порталь­ных зон. В некоторых случаях обнаруживаются гранулёмы (рис. 18-22).

Сульфаниламиды и их производные

Сульфасалазин. Поражение печени является од­ним из проявлений системной реакции, в том числе сывороточной болезни. Срок приёма препарата обычно не превышает 1 мес. Повторный приём сульфасалазина также вызывает аллергическую реакцию. Возможен смертельный исход. Выявле­на связь с наличием антигена HLA - B 8- DR 3 [157]. Аллергическая реакция на сульфасалазин может развиться и у детей.

Рис. 18-22. Гранулематозный гепатит, вызванный карбамазепином. См. также цветную иллюстрацию на с. 778.

Котримоксазол {септрин) (см. с. 358). Пириметамин/сульфадоксин {фанзидар). Реакция на этот препарат сопровождается тяжёлым пора­жением кожи и транзиторным повреждением пе­чени. В некоторых случаях реакция может быть смертельной |231]. Гепатотоксический эффект обусловлен, вероятно, сульфадоксином.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Большинство НПВП гепатотоксично. Их по­вреждающее действие обычно проявляется по типу идиосинкразии или аллергии [149]. При лёгкой реакции происходит лишь повышение активности трансаминаз. При тяжёлых реакциях может раз­виться печёночная недостаточность со смертель­ным исходом. Острое поражение печени с клини­ческими проявлениями наблюдается редко [24], тем не менее в течение первых 6 мес лечения нужно контролировать активность трансаминаз.

Токсичность салицилатов зависит от дозы, про­должительности лечения и возраста больного. Осо­бенно высок риск у молодых лиц.

Сулиндак (клинорил). Описано 91 наблюдение реакции гиперчувствительности на препарат; в 4 случаях она закончилась смертью больного [199]. Реакция сопровождается повреждением гепатоци­тов или холестазом, или возможны оба механиз­ма. Диагностировать аллергическую реакцию мож­но на основании лихорадки, сыпи, тошноты, рво­ты, иногда эозинофилии, а также появления этих симптомов через 8 нед после начала лечения.

Диклофенак (вольтарен} [6, 75]. Обычно реакция наблюдается у пожилых женщин, которые прини­мают препарат по поводу остеоартрита, и прояв­ляется желтухой, гепатомегалией, анорексией и тошнотой. В сыворотке иногда выявляются анти­нуклеарные антитела, которые могут стать причи­ной ошибочной диагностики аутоиммунного по­ражения печени [176|. В течение первых 8 нед ле­чения нужно контролировать показатели функции печени. Реакция может быть фатальной. Провока­ционные пробы обычно положительны.

Пироксикам — препарат с длительным периодом полувыведения, который также оказывает гепатотоксическое действие. Реакция на пироксикам раз­вивается через 1,5—15 мес лечения и может закон­читься смертью больного [141].

Аллергические реакции на индометацин наблю­даются чрезвычайно редко.

Аллопуринол может вызывать поражение печени с образованием гранулём, окружённых фибрино­вым кольцом [190, 210 J .

Пропафенон может вызывать реакцию, напоми­нающую острый гепатит, при которой возможен смертельный исход [1251.

Гидроксихлорохин может вызвать ФПН.

Фелден и напроксен изредка могут вызывать на­рушение функции печени.

Каких-либо реакций при лечении ибупрофеном не описано.

Антитиреоидные препараты

Пропилтиоурацил. В течение первых 2 мес лече­ния часто наблюдается преходящее повышение активности трансаминаз, которое обычно клини­чески не проявляется. Приём препарата можно продолжать, если нет клинических симптомов по­ражения печени и повышения уровня билирубина в сыворотке [106].

Карбимазол [137], так же как и тиамазол, вызы­вает холестаз [135].

Хинидин [85] и хинин

Реакция на хинидин и хинин в виде сыпи и ли­хорадки наблюдается через 6—12 дней после нача­ла лечения. Биопсия печени выявляет воспалитель­ную инфильтрацию и гранулёмы. Незамедлитель­ная отмена препарата приводит к выздоровлению; продолжение приёма может вызвать хроническое поражение печени.

Дилтиазем

В течение первых 18 сут приёма дилтиазема, от­носящегося к антагонистам кальция, могут наблю­даться лихорадка, головная боль и повышение ак­тивности трансаминаз. При биопсии выявляют многочисленные гранулёмы |169].

Бензбромарон, применяющийся при лечении по­дагры, вызывает повреждение гепатоцитов [207].

Противосудорожные средства

Затянувшиеся судорожные припадки у детей могут вызвать острое ишемическое повреждение зоны 3 ацинуса [204]. При этом активность печё­ночных ферментов в сыворотке значительно по­вышается и вновь снижается через 2 нед.

Фенитоин (дилантин). Реакция на этот препарат обычно развивается у взрослых через 2—4 нед ле­чения. По своим проявлениям она напоминает инфекционный мононуклеоз и обычно сопровож­дается эозинофилией.

При развитии желтухи летальность достигает 50%. Причиной смерти обычно оказывается стреп­тококковая инфекция кожи. Возможно, у больных имеется генетический дефект [184], обусловлива­ющий накопление токсичного метаболита. Целе­сообразно применение кортикостероидов.

Дантролен. По данным литературы [205], приём дантролена в течение более 60 дней сопровождал­ся изменениями биохимических показателей у 1,8% больных, причём у трети из них развилась желту­ха. Из 29 больных, у которых реакция сопровож­далась желтухой, 7 погибли [205]. При гистологи­ческом исследовании печени выявляются холан­гит, хронический активный гепатит и цирроз. Гепатотоксичность дантролена ограничивает его применение в качестве миорелаксанта.

Карбамазепин. Спектр изменений в печени, вы­зываемых карбамазепином, довольно широк, но чаще наблюдается некроз гепатоцитов, сопровож­дающийся образованием гранулём (см. рис. 18-22). Иногда возможны симптомы холангита: зуд, ли­хорадка, боль в правом верхнем квадранте живота, а гистологическое исследование может выявить выраженный холестаз [95].

Лечебные травы и общеукрепляющие средства

При лечении витамином А и препаратами мышь­яка возможно развитие фиброза печени. Никотино­вая кислота может вызывать некроз гепатоцитов.

Лечебные травы также могут оказывать гепатотоксическое действие. Так, при применении крес­товника и окопника аптечного может развиваться ВОБ. Составы растительного происхождения, при­меняемые для лечения стресса, могут содержать шлемник; валериана может вызывать острый гепа­тит [114]. Листья чапарреля, применяемые при ин­фекциях, вызывают подострый некроз печени [17].

Дубровник может вызвать гепатит, а иногда и острый некроз печени со смертельным исходом [98]. Токсичный метаболит образуется ферментом Р453А [109].

Китайские препараты растительного происхож­дения, применяемые для лечения атопической бронхиальной астмы, также могут оказывать гепатотоксическое действие [56].

Цзинь бу хван, применяемый при бессоннице, может вызвать острый гепатит [223].

При любом заболевании печени неясной этио­логии следует исключить применение общеукреп­ляющих средств как возможной причины.

Канальцевый холестаз

Канальцевый холестаз может развиться при ле­чении андрогенами и эстрогенами. Типичным при­мером может служить холестаз, возникающий при применении пероральных контрацептивов. Выра­женность холестаза зависит от содержания в пре­парате активных ингредиентов. Основное повреж­дающее действие оказывают эстрогены, а прогес­тины могут усиливать это действие.

В результате приёма гормональных препаратов ток желчи, не зависящий от жёлчных кислот, уменьшается, что, по-видимому, вызвано подав­лением активности Na + , К + -АТФазы. Уменьшает­ся текучесть мембран синусоидов. Нарушение плот­ных контактов повышает проницаемость стенки канальцев. Поражение цитоскелета приводит к снижению сократительной способности околока­нальцевых микрофиламентов [145].

Обычно, хотя и не всегда, поражение печени вы­зывает тестостерон, алкилированный в положении С 17; при этом вызываемые им изменения зависят от дозы и обратимы, даже если препарат прини­мался в больших дозах и в течение многих лет [112].

Реже причиной развития канальцевого холеста­за бывают норэтандролон, метилтестостерон, норандростенолон, станозолол [41], мегэстрол [45] и даназол [182].

Высокому риску холестатической реакции на ле­чение эстрогенами подвержены женщины с наслед­ственной предрасположенностью к развитию хо­лестаза беременных (см. главу 25). Также очень высок риск при назначении препаратов на докли­нической стадии ПБЦ. Теоретически приём перо­ральных контрацептивов на фоне острого гепати­та должен вызвать выраженную желтуху и зуд. Однако на практике этого не наблюдается, и жен­щины, выздоравливающие от гепатита, могут при желании продолжать приём пероральных контра­цептивов без риска поражения печени.

Зуд может появляться при различном уровне билирубинемии. Активность трансаминаз может повыситься и примерно у трети больных в 5 раз превышает норму. Активность ЩФ может быть низкой и не соответствует другим показателям [18].

Биопсия печени выявляет нормальную архитек­тонику, холестаз в зоне 3 и перизональную кле­точную реакцию. При электронной микроскопии обнаруживают холестаз и умеренное повреждение гепатоцитов.

Прогноз благоприятный. Желтуха лишь в ред­ких случаях бывает выраженной и длительной [107], чаще описанные изменения подвергаются обратному развитию после отмены препарата. При возобновлении лечения возможны рецидивы хо­лестаза.

Циклоспорин А

У крыс циклоспорин А подавляет АТФ-зависимый транспорт жёлчных кислот и может вызывать холестаз [76]. У человека клинически значимый холестаз развивается редко, он поддаётся лечению урсодезоксихолевой кислотой [148].

Циклоспорин А метаболизируется ферментом P 450- III - A (см. рис. 18-4). Взаимодействие с други­ми лекарствами, например с кетоконазолом и эрит­ромицином, обусловлено индукцией и конкурент­ным ингибированием ферментов [216].

Паренхиматозно-канальцевый холестаз

Паренхиматозно-канальцевый холестаз — пора­жение печени, характеризующееся преимуществен­но холестазом, который сочетается с повреждени­ем гепатоцитов. В развитии паренхиматозно-ка­нальцевого холестаза предполагается ведущая роль иммунных механизмов. При этом повреждение, обусловленное реакцией гиперчувствительности, сочетается с лекарственным поражением по типу гепатита.

Холестаз обычно выражен умеренно, но может быть тяжёлым и длиться многие месяцы или даже годы.

Острый холангит, развивающийся на ранних ста­диях, в последующем переходит в хронический, для которого характерна дуктопения — отсутствие меж­дольковых жёлчных протоков не менее чем в 50% мелких портальных трактов [34]. Обычно больные выздоравливают, но иногда могут возникнуть по­казания к трансплантации печени.

Холестаз вызывают многие лекарства. Особенно большое значение имеют препараты пеницилли­нового ряда (аугментин, флуклоксациллин), суль­фаниламиды (септрин, бактрим), эритромицины, промазины и прокарбазин (рис. 18-23).

Хлорпромазин

Холестаз развивается только у 1—2% больных, принимающих хлорпромазин. Реакция не зависит от дозы и в 80—90% случаев проявляется в течение первых 4 нед лечения. Холестаз может сочетаться с проявлениями реакции гиперчувствительности, в частности с обнаружением эозинофильной ин­фильтрации в ткани печени (рис. 18-24). Это сви­детельствует в пользу идиосинкразии.

Рис. 18-23. Хронический холестаз, обусловленный прокарбазином. Биопсия печени выявляет изменения в зоне 1: значительное расширение портальных трактов с инфильт­рацией преимущественно мононуклеарными клетками, уме­ренным фиброзом и наличием повреждённого жёлчного протока (указан стрелкой). Желтуха сохранялась 6 мес и закончилась выздоровлением. Окраска гематоксилином и эозином, х100. См. также цветную иллюстрацию на с. 779.

Рис. 18-24. Гепатит, вызванный хлорпромазином. Инфиль­трация портальных зон со значительным количеством эози­нофилов. См. также цветную иллюстрацию на с. 779.

Хлорпромазин снижает активность клеток ка­нальцев и уменьшает ток жёлчи [80]. Свободные радикалы хлорпромазина могут повреждать клет­ки печени.

Генетические различия в биотрансформации и выведении хлорпромазина в жёлчь теоретически могут вести к избирательному накоплению вызы­вающих холестаз метаболитов [219]. Причины от­сроченного развития желтухи и отсутствия зависи­мости её от дозы препарата пока не установлены.

Клинические проявления

Начало реакции на хлорпромазин с продромаль­ного периода, длящегося 4—5 сут, может напоми­нать острый вирусный гепатит. Одновременно с предвестниками или в течение недели развивается холестатическая желтуха, которая исчезает через 1-4 нед. Появлению желтухи может предшество­вать зуд. Синдром обычно заканчивается полным выздоровлением.

Биохимический анализ крови выявляет призна­ки холестатической желтухи. Иногда единствен­ным проявлением может быть стойкое повыше­ние активности ЩФ. В самом начале реакции воз­можна эозинофилия.

Гистологическая картина

При микроскопии обнаруживают холестаз, а в портальных зонах — выраженную инфильтрацию мононуклеарными клетками и значительным ко­личеством эозинофилов (см. рис. 18-24). Даже в неосложненных случаях можно обнаружить при­знаки повреждения гепатоцитов. Кроме того, воз­можно образование гранулём.

Прогноз и лечение

Смертельный исход при желтухе, вызванной хлорпромазином, наблюдается редко.

Иногда желтуха может сохраняться более 3 мес, а у некоторых больных — даже до 3 лет [153]. Кли­нически это проявляется стойким холестазом со стеатореей и уменьшением массы тела — карти­ной, напоминающей ПБЦ. Однако в отличие от ПБЦ гепатоканаликулярный холестаз начинается более остро, не склонен к прогрессированию и обычно заканчивается выздоровлением. Тем не менее сохранение холестаза более 6 мес само по себе может приводить к билиарному циррозу, в связи с которым в дальнейшем может потребовать­ся трансплантация печени.

Антимитохондриальные антитела, наличие ко­торых свидетельствует о ПБЦ, либо отсутствуют, либо выявляются в низких титрах.

При неосложнённом течении желтухи, вызван­ной хлорпромазином, необходимости в лечении нет, так как она проходит самопроизвольно. На­значение кортикостероидов не влияет на её тече­ние. Уменьшению зуда может способствовать при­менение урсодезоксихолевой кислоты.

Другие производные фенотиазина

Аналогичная по существу клиническая картина может наблюдаться при лечении другими произ­водными фенотиазина, например промазином, прохлорперазином, мепазином, трифлуоперазином.

Пенициллины

Исключительно редко причиной повреждения печени может служить амоксициллин [32]. Однако в сочетании с клавулановой кислотой (аугментин) он может вызвать холестаз, особенно у мужчин и у пожилых людей; холестаз при этом обычно (хотя и не всегда) сохраняется недолго [97, 168].

Флуклоксациллин вызывает холестатическую жел­туху, обычно у пожилых больных, принимающих препарат более 2 нед [42]. Желтуха может развить­ся в течение 8 нед и даже после отмены препарата, что затрудняет выяснение её истинной причины. Холестаз может принять хроническое течение.

Сульфаниламиды

При приёме триметоприм/сульфаметоксазола (септрин, бактрим) иногда развивается холестаз, который обычно сохраняется не более 6 мес [2, 202]. Однако в некоторых случаях он может разрешить­ся лишь через 1—2 года [86].

Эритромицины

Чаще реакции связаны с приёмом эстолата эрит­ромицина, но возможны и при лечении пропионатом и этилсукцинатом эритромицина и кларит­ромицином (6-О-метилэритромицин).

Назначение этилсукцината эритромицина двум больным, перенесшим 12 и 15 лет назад аллерги­ческую реакцию на эстолат эритромицина, вызва­ло холестатическую реакцию [81].

Реакция развивается в течение 1—4 нед после начала приёма препарата и проявляется болями в правом верхнем квадранте живота (иногда выра­женными, симулирующими заболевание жёлчевы­водящих путей), лихорадкой, зудом и желтухой. В крови обнаруживаются эозинофилия и атипич­ные лимфоциты.

При биопсии печени выявляются холестаз, по­вреждение гепатоцитов и ацидофильные тельца. Стенки жёлчных протоков в портальных зонах инфильтрированы лейкоцитами и эозинофилами, в клетках протоков видны митозы. При аутопсии выявляют также воспаление жёлчного пузыря.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин и его производное нифуртоинол могут вызывать гепатит, иногда холестаз и даже развитие хронического активного гепатита [193]. Холестатическая реакция обычно развивается в течение первых 6 нед приёма лекарства, нередко сопровождается лихорадкой, высыпаниями и эози­нофилией (рис. 18-25). При хроническом течении в крови могут появляться аутоантитела. После пре­кращения приёма препаратов состояние обычно улучшается, однако возможны прогрессирование и летальный исход вследствие печёночной недо­статочности.

Рис. 18-25. Лечение инфекции мочевых путей нитрофурантоином привело через 5 сут к системной реакции, сопровожда­ющейся желтухой. После прекращения приёма препарата состояние больного быстро улучшилось.

Галоперидол

Лечение галоперидолом иногда может вызвать холестатическую реакцию, напоминающую тако­вую при приёме хлорпромазина. Поражение пече­ни может принять хроническое течение [36].

Циметидин и ранитидин [174, 209]

В очень редких случаях циметидин и ранитидин вызывают лёгкую холестатическую желтуху, обыч­но развивающуюся в течение 4 нед после начала их приёма и не опасную для жизни.

Пероральные гипогликемические препараты

Описано развитие холестаза при лечении хлорпро­памидом [172], глибуридом и ацетогексамидом [151].

Другие причины холестаза

Длительный холестаз может развиваться при ле­чении ципрогептадином (анорексигенный препа­рат) [94] и тиабендазолом (см. рис. 18-23).

Кроме того, развитие холестаза возможно при лечении препаратами золота, тамоксифеном [15], азатиоприном, гидралазином [131], каптоприлом [150], пропафеноном [125] и эноксацином [4].

Пропоксифен

Пропоксифен — анальгетик, при лечении кото­рым могут возникать рецидивирующая желтуха, боль и напряжение мышц в верхних отделах живо­та, симулирующие заболевания жёлчевыводящих путей [165].

Внутрипротоковый холестаз

При внутрипротоковом холестазе жёлчные про­токи и канальцы заполнены сгустками концент­рированной жёлчи; воспалительной реакции в ок­ружающих протоки тканях нет. Сгустки содержат билирубин, который, по-видимому, связан с ме­таболитом лекарственного препарата. Особенно характерна такая картина для реакции на беноксипрофен, Т 1/2 которого составляет у молодых лю­дей 30 ч, а у пожилых — 111 ч [195]. Описано 5 случаев смерти пожилых больных, у которых при­ём беноксипрофена вызвал желтуху и почечную недостаточность. По-видимому, препарат и его метаболиты оказывают генерализованное токсичес­кое действие. В связи с этим лечение беноксипрофеном в настоящее время запрещено.

Сладж (или сгущение) жёлчи

Синдром сладжа жёлчи развивается при лече­нии антибиотиком цефтриаксоном. Этот синдром может протекать бессимптомно или сопровождать­ся приступами жёлчной колики [139]. Его тяжесть зависит от дозы препарата [180]. Сладж жёлчи обус­ловлен нарушением как транспорта жёлчных кис­лот в печени, так и экскреции липидов с жёлчью. Густая жёлчь при сладже содержит в основном кальциевую соль цефтриаксона и небольшое ко­личество холестерина и билирубина.

Склерозирующий холангит

(см. главу 15)

Причинами склерозирующего холангита могут быть вливание в печёночную артерию цитотокси­ческих препаратов, например 5-фторуридина [90] или тиабендазола [119], либо введение в эхино­кокковые кисты веществ [9], разрушающих сколексы. Описано развитие склерозирующего холан­гита при употреблении недоброкачественного ра­стительного масла в Испании [186].

Развитие стриктур жёлчных протоков возможно также через 10 лет и более после рентгенотерапии с облучением верхней части живота [27, 50].

Опухоли печени

Связь гепатоаденомы, до настоящего времени очень редко встречающейся доброкачественной опухоли, с приёмом пероральных контрацептивов была установлена в 1973 г. [7]. Это осложнение встречается редко, но по мере увеличения продол­жительности лечения, особенно если она превы­шает 48 мес, риск возникновения аденомы значи­тельно увеличивается [39]. При этом особенно высок риск у женщин старше 30 лет, которые при­нимают препараты с высоким содержанием гор­монов [163]. При использовании препаратов с меньшим содержанием гормонов частота развития аденомы снижается.

Описаны семейные случаи гепатоаденомы у лиц, никогда не принимавших пероральные контрацеп­тивы [46].

У больных, которым проводится гемодиализ, назначение норэтистерона вызывает развитие аде­номы [77].

Механизм развития опухолей печени

Механизм развития опухолей печени сложен (рис. 18-26). Хотя эстрогены и способствуют раз­витию аденомы [215], рецепторов к эстрогенам в аденоме нет. Можно предположить, что перораль­ные контрацептивы, индуцируя ферменты, усили­вают канцерогенные свойства некоторых других веществ, увеличивая скорость образования их ток­сичных метаболитов, которые, возможно, облада­ют канцерогенными свойствами. Способность сте­роидов вызывать холестаз может усиливать канце­рогенное действие некоторых веществ, в норме экскретируемых с жёлчью. Дополнительную ин­дукцию ферментов могут вызывать другие прини­маемые одновременно препараты. Изменения в сосудах, вероятно, являются проявлением генера­лизованной вазодилатации, вызванной половыми гормонами, и аналогичны сосудистым звёздочкам и гипертрофии артерий эндометрия, наблюдаю­щимся во время беременности.

Рис. 18-26. Возможные механизмы образования опухолей печени под влиянием половых гормонов.

Рис. 18-27. Схематическое изображение аденомы печени, пелиоза и нормальной печени.

Аденома печени

Аденома печени — это гладкая инкапсулирован­ная опухоль, которая встречается в виде одного, реже нескольких узлов. Размеры аденомы дости­гают 8—10 см, она обычно располагается субкап­сулярно и в некоторых случаях имеет ножку. Чаще она развивается в правой доле. Микроскопически аденома состоит из слоев почти не изменённых гепатоцитов, не содержит портальных трактов и центральных вен (рис. 18-27 и 18-28). Характерно также отсутствие жёлчных протоков.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Риск возникновения гепатоцеллюлярной карци­номы (ГЦК) у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, невелик, однако при приёме этих препаратов в течение 8 лет и более он, вероятно, возрастает. Опухоль развивается в не поражённой циррозом печени, редко метастазирует и не склонна к инфильтрирующему росту [69].

У молодых женщин, страдающих ГЦ К, развив­шейся в связи с приёмом пероральных контрацеп­тивов, продолжительность жизни больше, симпто­мы заболевания менее выражены, а уровень a -фетопротеина ( a -АФ) в сыворотке крови ниже, чем у больных, страдающих такой же формой рака, но никогда не принимавших контрацептивы. Опухоль, развившаяся на фоне приёма контрацептивов, со­держит больше сосудов и чаще осложняется кро­воизлиянием в брюшную полость.

Аденома печени редко трансформируется в ГЦК, но последняя может развиться на месте регресси­ровавшей аденомы печени, индуцированной пе­роральными контрацептивами.

Показана связь между возникновением адено­мы и ГЦК и приёмом даназола [44]. Развитие мно­жественных аденом, которые могут малигнизироваться, описано также при гликогенозе I типа.

Аденома и фокальная нодулярная гиперплазия могут сопровождаться сосудистыми изменениями, которые проявляются в увеличении количества крупных артерий и вен, очаговом расширении си­нусоидов, наличии пелиоза. Иногда развиваются гемангиомы печени.

Клинические проявления [84]

Опухоль может не проявляться клинически и быть случайной находкой во время операции или при аутопсии, а также при обследовании с помо­щью методов визуализациии, предпринимаемом по другому поводу.

Первым проявлением заболевания может быть пальпируемое объёмное образование в правом вер­хнем квадранте живота.

При кровоизлияниях в опухоль или её инфарк­тах появляется боль в животе, опухоль становится болезненной.

Разрыв опухоли приводит к внутрибрюшному кровотечению с его характерными проявлениями.

Сывороточные биохимические показатели могут быть нормальными. При некрозе и разрыве опу­холи повышается активность трансаминаз и ЩФ. Уровень a -ФП в сыворотке не повышается.

Заболевание является относительным противо­показанием ^пункционной биопсии печени, посколь­ку опухоль богато в'аскуляризована.

Локализация

Локализацию опухоли можно установить с помо­щью УЗИ. Изотопное сканирование обычно выяв­ляет дефект наполнения. Однако оба эти метода, а также компьютерная томография (КТ) с контрас­тированием могут не выявить опухоль, если она близка по строению к нормальной ткани печени.

Магнитно-резонансная томография. На магнит­но-резонансных томограммах, полученных как в Т1-, так и в Т2-режиме, аденомы обычно имеют повышенную плотность, что объясняется высоким содержанием в них жира [142].

На артериограммах (рис. 18-29 и 18-30) выявля­ют удлинение артерий, питающих опухоль, кото­рые располагаются вокруг неё, отдавая ветви, проникающие в её толщу. Сосудистый рисунок опухоли неравномерный, возможны очаги крово­излияния. Капиллярный рисунок усилен.

Лечение

Женщин, принимающих пероральные контра­цептивы, особенно в течение многих лет, следует предупреждать об опасности развития опухолей. Риск развития ГЦК остаётся повышенным даже через 10 лет после прекращения приёма перораль­ных контрацептивов [200].

Хирурги склонны оперировать аденомы печени. Однако в большинстве случаев при неосложнён­ном течении более целесообразно проводить кон­сервативную терапию. Аденомы часто бывают мно­жественными. Неосложнённые аденомы после прекращения приёма гормонов могут регрессиро­вать [22], хотя это происходит не всегда [120]. Необ­ходимо предупреждать больных о возможности разрыва опухоли и разъяснять им значение обсле­дования при необъяснимых болях в правом верх­нем квадранте живота или при увеличении живо­та. Разрывы опухоли чаще случаются во время бере­менности. Женщинам, принимающим пероральные контрацептивы, следует регулярно проводить ска­нирование печени: вначале каждые 6 мес, в даль­нейшем — 1 раз в год.

Хирургическое лечение показано при осложне­ниях, особенно при внутрибрюшном кровотече­нии или кровоизлиянии в опухоль, сопровождаю­щихся выраженными болями в животе и анемией. Операция иссечения опухоли сопровождается ми­нимальной летальностью и не приводит к каким-либо серьёзным последствиям [100]. При неопе­рабельной опухоли эмболизация её артерий позво­ляет уменьшить её размеры и частично устранить симптомы сдавления нижней полой вены [122].

Метастазы в лимфатические узлы могут подвер­гаться обратному развитию [201].

Фокальная нодулярная гиперплазия

Причинная связь фокальной нодулярной гипер­плазии печени с приёмом пероральных контрацептивов выражена не столь отчетливо, как в случае аденомы печени. Фокальная нодулярная гиперп­лазия может развиться и у мужчин, и даже у детей, но чаще всего наблюдается у женщин детородного возраста, причём не только у принимающих перо­ральные контрацептивы.

Рис. 18-28. Аденома печени. Слои поч­ти не изменённых гепатоцитов на фоне отсутствия портальных трактов. Окрас­ка гематоксилином и эозином, х185.

Рис. 18-29. Аденома печени, развивша­яся на фоне приёма пероральных кон­трацептивов. На артериограмме чревно­го ствола растянутые ветви печёночной артерии огибают относительно мало васкуляризованный очаг поражения в вер­хней части правой доли печени.

Рис. 18-30. Аденома печени, вызванная приёмом перораль­ных контрацептивов. На поздних стадиях артериография чревного ствола выявила патологический сосудистый рису­нок в опухоли, локализующейся в нижних отделах правой доли печени.

Фокальная нодулярная гиперплазия представляет собой образование с чёткими границами, лишён­ное собственной капсулы, развивающееся в неиз­менённой ткани печени [212]. Она часто распола­гается под капсулой печени, но может также иметь ножку. Узлов может быть несколько, размеры их колеблются от 1 до 15 см, они могут располагаться в обеих долях печени. На разрезе в центральной части узла располагается звёздчатый рубец, содер­жащий артерию, от которого расходятся септы, разделяющие узел на доли, подобно тому как это наблюдается при циррозе печени (рис. 18-31 и 18-32). Кровоснабжение осуществляется через цен­тральную артерию; сосудистый рисунок в узле мо­жет быть изменён. Могут также выявляться другие сосудистые нарушения, например гемангиомы [214]. Узлы отличаются от аденом более крупны­ми размерами и более богатой васкуляризацией. Возможно, этим объясняется их регрессия после прекращения приёма пероральных контрацепти­вов. Гистологически узлы содержат нормальные ге­патоциты и клетки Купффера. Центральная часть узла представлена фиброзной тканью и пролифе­рирующими жёлчными протоками.

Заболевание может протекать бессимптомно; начальными проявлениями могут быть боль или пальпируемое объёмное образование в животе. Сывороточные биохимические показатели в нео­сложнённых случаях в пределах нормы.

Диагноз ставят на основании визуализационных методов исследования: УЗИ, КТ, а также артери­ографии, при которой сосудистый рисунок узла имеет вид спиц колеса.

Для дифференцирования фокальной нодуляр­ной гиперплазии, содержащей увеличенное коли­чество сосудов и характеризующейся нормальным поглощением изотопа, и гепатоаденомы, которая гиповаскулярна и выглядит как «холодный» узел, артериографию можно сочетать со сканировани­ем печени. Усиленная магнитно-резонансная то­мография позволяет поставить диагноз в 70% слу­чаев [28].

Тактика лечения зависит от течения заболева­ния [138]. При бессимптомном течении достаточ­но регулярного наблюдения с УЗИ. При наличии клинических проявлений прекращение приёма пероральных контрацептивов нередко позволяет достичь ремиссии. У части больных, особенно при развитии осложнений, показана резекция печени.

Рис. 18-31. Схема строения фокальной нодулярной гиперп­лазии.

Рис. 18-32. Фокальная нодулярная гиперплазия. Виден цен­тральный звездчатый рубец, содержащий артерию. См. так­же цветную иллюстрацию на с. 779.

Андрогенные гормоны и анаболические стероиды

При длительном применении С17-замещенных препаратов тестостерона и анаболических стерои­дов возможно развитие аденомы, пелиоза, узло­вой гиперплазии и, что особенно важно, ГЦК. Возможно также развитие ангиосаркомы. Основа­нием для назначения этих препаратов могут быть апластическая анемия, гипопитуитаризм, евнухо­идизм, бесплодие, женский транссексуализм [221] и желание увеличить мышечную массу (у спорт­сменов) [30].

ГЦК, как правило относительно доброкачествен­ного течения, чаще развивается при приёме мужс­ких половых гормонов, чем женских, что, возмож­но, объясняется тем, что эти гормоны назначают в более высоких дозах. Изменения печени при лече­нии андрогенными гормонами развиваются осо­бенно часто; в одном исследовании нарушение биохимических показателей функции печени было выявлено у 19 из 60 больных, получавших метил-тестостерон [221 J .

Другие опухоли

Применение андрогенных гормонов и анаболи­ческих стероидов, винилхлорида [196], торотраста и неорганических препаратов мышьяка 1160] мо­жет вызывать развитие ангиосаркомы. Приём пе­роральных контрацептивов [33, 47] и длительный контакт с винилхлоридом [49] (см. главу 35) могут также стать причиной развития эпителиоидной ге-мангиоэндотелиомы.

Заключение

Прежде чем рекомендовать новый лекарствен­ный препарат для широкого применения, следует провести исследование как ранних, так и отсро­ченных его эффектов на нескольких видах живот­ных и у людей разных национальностей. Необхо­димо изучать как само лекарство, так и его извес­тные метаболиты, а также способность лекарства индуцировать ферменты печени и связываться с альбумином сыворотки. Клинические исследова­ния должны включать определение уровня били­рубина в сыворотке и активности трансаминаз до и после лечения. Для выявления связи поврежде­ния печени с приёмом лекарства и для определе­ния характера повреждения особенно ценна пунк­ционная биопсия печени. При этом следует объяс­нить больному суть исследования и получить его согласие.

Повышение активности трансаминаз может на­блюдаться в первые 4 нед лечения; в дальнейшем, несмотря на приём лекарства, она может снижать­ся. Если есть вероятность лекарственного пораже­ния печени (например, при лечении изониазидом), следует определять активность трансаминаз через 3 и 4 нед после начала лечения. Если активность трансаминаз повышена более чем в 3 раза, препа­рат отменяют. При небольшом повышении анализ повторяют через 1 нед. Выявляемое при этом по­вышение активности трансаминаз служит показа­нием к отмене препарата. Продолжение приёма препарата на фоне развившегося лекарственного поражения печени часто приводит к летальному исходу.

По-прежнему неясно, безопасны ли лекарства, вызывающие только преходящее повышение ак­тивности трансаминаз без каких-либо других из­менений печени. К таким лекарствам относятся многие широко распространённые препараты. Во многих случаях выявление связи поражения пече­ни с приёмом лекарства возможно только опыт­ным путём, но, учитывая тяжесть возникающих осложнений, этот путь представляется неприем­лемым. Тем не менее фирмы-производители и уч­реждения, ведущие учёт осложнений, возникаю­щих при приёме лекарств, обращают особое вни­мание на последствия случайного приёма препарата и на результаты отмены препаратов.

Приём лекарств, например парацетамола, в те­рапевтических дозах может приводить к повреж­дению печени при одновременном приёме других веществ — индукторов ферментов, например ал­коголя, которые усиливают выработку гепатоток­сичных метаболитов.

Во всех случаях появления признаков заболева­ния печени следует рассматривать вероятность его ятрогенного происхождения, особенно когда речь идёт о заболевании, напоминающем вирусный ге­патит, у больных среднего и пожилого возраста, главным образом у женщин. Если вирусный гепа­тит удаётся исключить, то причиной поражения печени очень часто оказываются лекарства.

О случаях поражения печени после назначения лекарства следует сообщать в специализированные агентства (например, в Великобритании это Ко­митет по безопасности лекарств, в США — MEDWATCH ).

Охват лиц по возможности всех возрастных групп и больных, страдающих заболеваниями печени, при исследовании эффективности препаратов будет способствовать более обоснованному их назначе­нию и снижению частоты тяжёлых побочных ре­акций.

. Покупаем у нас в харькове . такси кие, , такси тройка