Глава 17. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ

Спектр хронических воспалительных заболева­ний печени очень широк — от острого до хрони­ческого гепатита и в конечном счёте до цирроза печени. Независимо от их этиологии наблюдают­ся сходные в своей основе гистологические измене­ния. Однако, прежде чем решить вопрос о назначе­нии пункционной биопсии печени, врач должен убедиться в наличии клинических и соответствую­щих лабораторных признаков, предполагающих такой диагноз (табл. 17-1) [115].

Хронический гепатит определяют как хроничес­кий воспалительный процесс в печени, протекаю­щий без улучшения по меньшей мере в течение 6 мес. Однако в тех случаях, когда диагноз очевиден, как при аутоиммунном хроническом гепатите, нет необ­ходимости ждать 6 мес для назначения лечения.

Клинические проявления

Наиболее существенным симптомом является слабость. Вирусная этиология (гепатит В и С) мо­жет быть установлена у доноров во время сдачи крови. Отклонения биохимических показателей или вирусные маркёры могут обнаруживаться при ру­тинном обследовании. Реже заболевание диагнос­тируют, когда отсутствуют признаки выздоровле­ния после острого вирусного гепатита.

Хронический гепатит В можно заподозрить у представителей некоторых этнических групп, при указании в анамнезе на гомосексуальные контак­ты, пристрастие к наркотикам или контакт с кро­вью носителей HBV .

Имеющиеся в анамнезе данные о переливании крови или её компонентов, использовании нарко­тиков независимо от их давности предполагают ди­агноз гепатита С. Больной может предоставить за­писи, отражающие колебания активности сыворо­точных трансаминаз, которые велись в течение многих месяцев или лет.

Возможна также аутоиммунная природа гепати­та, но у некоторых больных этиология остается неясной.

Субъективные проявления при хроническом ге­патите трудно систематизировать [46]. Они вклю­чают тошноту, боли в верхнем отделе живота, в мышцах и суставах. Несмотря на ценность резуль­татов опроса больного, при их интерпретации мо­гут возникнуть трудности.

Клинические признаки включают желтуху, ред­ко сосудистые звёздочки, увеличение или умень­шение размеров печени и спленомегалию.

Явные проявления портальной гипертензии (ас­цит, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) наблюдаются на поздних стадиях забо­левания.

Биохимические исследования выявляют разную степень повышения уровня билирубина в сыво­ротке. Активность трансаминаз, а также концент­рация g -глобулина в сыворотке обычно повыше­ны. Уровень билирубина, альбумина и активность ЩФ в пределах нормы, за исключением тяжёлых случаев заболевания.

Как показывает биопсия печени, активность трансаминаз не всегда отражает истинную степень поражения печени, но может быть использована для ориентировочной оценки [50].

Лёгкое поражение — менее 100 МЕ/л (менее 3-кратного превышения нормы).

Умеренное— 100—400 МЕ/л (до 10-кратного пре­вышения нормы).

Тяжёлое — больше 400 МЕ/л (более 10-кратно­го превышения нормы).

Гистологическое исследование печени

В печени наблюдаются в разной степени выра­женные гепатоцеллюлярный некроз и воспаление (рис. 17-1—17-7) [46]. Портальные тракты расшире­ны за счёт воспалительной инфильтрации, в основ­ном лимфоцитами и плазматическими клетками (см. рис. 17-3). С увеличением тяжести появляется фиб­роз, воспаление распространяется на печёночную дольку, вызывая повреждение пограничной пластин­ки и ступенчатые некрозы (см. рис. 17-7). Отдель­ные гепатоциты набухают (баллонная дистрофия), сморщиваются (ацидофильные изменения) и фор­мируют ацидофильные тельца. Холестаз редок. Воз­можно повреждение жёлчных протоков, особенно при гепатите С. Гистологическая картина может на­поминать острый вирусный гепатит, однако сохра­няется дольше и характеризуется преимущественно внутрилобулярным воспалением и некрозом. Некроз может быть фокальным (пятнистым, очаговым) с вов­лечением отдельных клеток или групп клеток.

Наиболее тяжёлая форма характеризуется обшир­ными полями сливающихся лобулярных некрозов с изоляцией групп печёночных клеток в виде ро­зеток (см. рис. 17-4—17-6).

Таблица 17-1. Обследование при предполагаемом диагнозе хронического гепатита

Клинические проявления

Слабость, недомогание

Последствие донорства — положительные маркёры HBV и HCV

После острого гепатита — неполная реабилитация, клини­ческая и/или биохимическая

Отклонения печёночных функциональных проб либо выяв­ление маркёров гепатита В или С при рутинном обследо­вании

Отклонения при обследовании — гепатомегалия, спленоме­галия, желтуха

Переливания крови в прошлом

Наркомания в прошлом

Тщательный сбор анамнеза и обследование Рутинные лабораторные тесты

Функциональные печёночные пробы Билирубин АсАТ АлАТ

g -Глобулины Альбумины ЩФ

Гематологические исследования

Гемоглобин

Лейкоциты

Тромбоциты

Протромбиновое время HBsAg Анти-HCV-антитела

Специальные тесты

Сывороточные антитела: антинуклеарные к гладким мышцам антимитохондриальные к микросомам печени и почек ( LKM )*

Церулоплазмин и медь сыворотки

Исследование роговицы с помощью щелевой лампы

HBeAg

Анти — Н Be -антитела

HBV-ДНК

Анти- HCV -антитела и HCV - PHK

a -Фетопротеин

Железо сыворотки

Трансферрин сыворотки

Пункционная биопсия печени

Окраска гематоксилином и эозином, окраска соединитель­ной ткани в гистологических препаратах

Ультразвуковое исследование печени

* Антитела к микросомам печени и почек в дальнейшем обозначаются как антитела LKM ( liver / kidney microsomal ).

Сливающиеся участки некроза, соединяющие сосудистые структуры, называются мостовидными некрозами. Они могут быть между двумя порталь­ными трактами или между портальными трактами и терминальными венулами, что гораздо серьёз­нее (см. рис. 17-2 и 17-6).

Цирроз определяется как широко распространён­ный фиброз с формированием узлов (см. главу 19). Нормальная зональная архитектоника печени на­рушается (см. рис. 17-1). Это исход хронического гепатита.

Роль биопсии печени

Биопсия имеет большое значение для подтвер­ждения диагноза и определения этиологии. Она позволяет уточнить степень активности и стадию заболевания, выявить цирроз, оценить эффектив­ность лечения (табл. 17-2).

Поражение печени может быть неравномерным по тяжести в зависимости от локализации, и это обусловливает артефакты, которые более вероятны, если биоптат печени небольшой.

Не всегда легко отличить перипортальные сту­пенчатые некрозы от простого скопления воспа­лительных клеток внутри дольки, как при остром вирусном гепатите.

При холестатических заболеваниях перипортальные гепатоциты могут набухать и некротизироваться. Од­нако лимфоциты обычно редки, выделяются нейтро­филы и повышается уровень меди в гепатоцитах.

Трудности диагностики цирроза по биоптатам малого объёма обсуждаются в главе 19. Необхо­дим опытный гистопатолог, располагающий кра­сителями на ретикулин.

Классификация

Старая классификация с разделением на хрони­ческий персистирующий, хронический активный и хронический лобулярный гепатит заменена новой [36, 46], основанной на этиологии, клинической карти­не, гистологических изменениях (выраженность не­крозов и воспаления) и стадии (распространённость фиброза) (табл. 17-3-17-7).

Таблица 17-2. Значение биопсии печени при хро­ническом гепатите

Подтверждение диагноза

Выяснение этиологии

Определение степени активности (воспаление)

Уточнение стадии прогрессирования (фиброз)

Верификация цирроза

Оценка эффективности лечения

Рис. 17-1. Представлена зональная структура пе­чени при хроническом гепатите. В случае цирроза узловая регенерация приводит к утрате исходной архитектоники печени. Хронический гепатит об­ратим, цирроз необратим. См. также цветную ил­люстрацию на с. 776.

Рис. 17-2. Картина гистологических изменений при хрони­ческом гепатите. ПЗ — портальная зона; ОН— очаговый некроз; СН — ступенчатый некроз; МН — мостовидный некроз; Р — розетки. См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Рис. 17-3. Лёгкая форма хронического гепатита. В части биоптата печени отмечается расширенная за счет воспали­тельного инфильтрата портальная зона, однако погранич­ная пластинка хорошо определяется и отсутствует ступен­чатый некроз. Окраска гематоксилином и эозином, х100. См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Рис. 17-4. Тяжёлая форма хронического гепатита. Долько­вая архитектоника полностью нарушена. Изолированные группы клеток печени, часто приобретающие розеткообразную форму, разделены перегородками соединительной тка­ни. Сохранившиеся клетки большие, со светлой цитоплаз­мой. Заметна инфильтрация лимфоцитами и плазматичес­кими клетками. Окраска гематоксилином и эозином, х40. См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Рис. 17-5. Препарат того же больного (см. рис. 17-4). Ок­раска на ретикулин подтверждает разделение печёночных клеток полосками фиброзной ткани. х120.

Рис. 17-6. Тяжёлая форма хронического гепатита. Видны изолиро­ванные группы клеток, фиброз и большое количество плазмати­ческих клеток. Окраска гематоксилином и эозином, х40.

Рис. 17-7. Мягкий хронический гепатит. В час­ти биоптата печени виден некроз в области по­граничной пластинки портальной зоны. См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Таблица 17-3. Классификация хронического гепатита

'^"ПЮЛЙГМЯ

Преобла­дающий пол

Возраст

Асс.оцнаняи

Д.йапюстичсск$и' тсс'?ы

ГйСТгуюпт-ск.гае <»собен-

!ЭОС'ГИ

н Г)

Мужской

lici 1 но.ф.д^гцые

HMMiUpaSiTbi С BOvi'OKa.

1-1 BsAp 1-1 ВсАу

ИВУ - ЛШч

ИИй . ^S.n'OUO-CIMKAOiiHQ.

во часю

чтты

HiipKOTHKOii

liCV - PHK

^S:„'.';;::;;;^^„v

Avs'oi-'M-seuajH r

Женский

задыши isepi-s- од

бет , пртри -! П -' и , ге • MOJSi-n'H'-iecKaM анемия . нефрит )

Дпгнтсла к мздкям мышцам по-ю.жятельжя у

Вь!сокии уроцень ;'ьпю-

pOrO ' SHOiO у- i .'!06 y - iHH ; t

видные ! iCKp 03 bi , пестро­та картины

.^

Женский

Средний и

Мети-шоч)а, фурантоин. л-р.

Лн.гмне •д, i ' ncio ; i 0 i si 4 ec -

'.^озннофилы, жировая

Вильсон и

Одинако­во ч; кто

10-30 .пет

Огяго5иёнр{ь'й семейный анамне'?. reMOJK ' n . невро- Jior ' i ^ ecK . in с i - i мп том а гика

Ko ; ibiJO КаИ 1СрЗ--Ф;!еИ-

sjiepa - Уровень мези, це-руоп. 7 !;? гмина в c ». saopoi -ке. жскре[Е.ия мед» с \ so -чой- сояержапне ^е.иг к ГЕечени

ЬаллопнчЯ дш' гро^рня гепаюцкгов. гдикогеин-

Таблица 17-4. Хронические гепатиты: прогноз и лечение [154]

Этиология

Прогноз

Леченые

Лечение

Гепатит В

Ремиссия у 10—20% больных (HBeAg-положительные и анти-НВе-положительные), развитие цирроза и первичного рака печени

?

Противовирусное (?)

Гепатит С

Мягкое течение. Может наступить полная ремиссия или развиться цирроз и первичный рак печени

?

Противовирусное (?)

Аутоиммунный гепатит

60% больных умирают в течение 5 лет

15% больных умирают в течение 5 лет

Преднизолон

Лекарственный гепатит

Благоприятный

Отмена лекарств

Таблица 17-5. Индекс гистологической активности (без учёта фиброза) [100]

Компонент

Баллы

Перипортальные некрозы с мостовидными некрозами или без них

0-10

Внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы

0-4

Портальное воспаление

0-4

Таблица 17-6. Хронический гепатит: корреляция индекса гистологической активности (без учёта фиброза) и активности, отражаемой в диагнозе

Индекс гистологической активности

Активность, отражаемая в диагнозе

1-3

Минимальная

4-8

Низкая

9-12

Умеренная

13-18

Высокая

Таблица 17-7. Система подсчёта баллов в градации хронического гепатита В с учётом степени фибро­за и нарушений архитектоники [46]

Баллы

Степень изменений

Характеристика

0

Изменения отсутст­вуют

1

Лёгкая

Расширение порталь­ных трактов

2

Умеренная

Порто-портальные септы

3

Тяжёлая

Мостовидные изме­нения и деформация

4

Цирроз

Цирроз

Этиология

Сходная клиническая, биохимическая и гисто­логическая картина может быть ассоциирована более чем с одним этиологическим агентом (рис. 17-8 и 17-9). Определены 3 основных типа (см. табл. 17-2, 17-3 и 17-5). Один связан с персисти­рованием HBV , другой — с хроническим инфици­рованием HCV , а третий назван «люпоидным» или «аутоиммунным», поскольку ассоциирован с на­личием аутоантител в сыворотке (табл. 17-8).

У новорождённого и в редких случаях у иммунокомпрометированного больного к развитию хро­нического гепатита могут привести и другие ви­русные инфекции, например CMV-инфекция. Идентичные клинические, функциональные и мор­фологические признаки могут наблюдаться и при реакции на некоторые лекарственные препараты (см. главу 18). Недостаточность a 1 -антитрипсина может привести к хроническому гепатиту, но чаще проявляется в виде холестаза у новорождённых (см. главу 23). При биопсии печени у больных алкого­лизмом иногда выявляется картина хронического гепатита (см. главу 20).

Клиническая оценка степени тяжести

Для ориентировочной оценки степени тяжести обычно используют активность сывороточных трансаминаз, хотя в общем она считается ненадёж­ным критерием. С развитием цирроза пользуются системой критериев Чайлда, учитывающей уровень билирубина, альбумина, протромбина и наличие или отсутствие печёночной энцефалопатии и ас­цита (см. главу 10).

Рис. 17-8. Этиологические факторы хронического гепатита.

Рис. 17-9. Тактика ведения больных с хроническим гепати­том.

Гистологическая оценка тяжести

Гистологическая оценка основывается на тяжес­ти некроза и воспалительного процесса. Наиболее широко используется градация с определением ин­декса гистологической активности по Кноделю [100] (см. табл. 17-5). Введены 3 раздельные шкалы бал­лов для оценки различных компонентов поврежде­ния. Такая оценка по баллам достаточно хорошо коррелируют с кратким описанием повреждения, данным гистопатологом (см. табл. 17-6).

Гистологическая оценка стадии

Гистологическая оценка стадии соотносится с про­должительностью заболевания и основывается на сте­пени фиброза и развитии цирроза (см. табл. 17-7).

Примеры классификации

Предполагаемые признаки двух типов хроничес­кого гепатита приведены в табл. 17-9. Оценка сте­пени активности и стадии особенно важны для про­гнозирования развития цирроза [180].

Таблица 17-8. Хронический активный гепатит: сравнение трёх основных типов

Аутоиммунный I типа

Гепатит В

Гепатит С

Преобладающий пол

Женский

Мужской

Распределение по полу одинаковое

Преимущественный возраст

15-25 лет

Период менопаузы

Старше 25 лет

Новорождённые

Все возрастные группы

HBsAg в сыворотке

Отсутствует

Выявляется

Отсутствует

Сывороточные анти- HCV -антитела

Отсутствуют

Отсутствуют

Выявляются

Аутоиммунное заболевание

Часто

Редко

Иногда

Повышение уровня сывороточного -глобулина

Выраженное

Умеренное

Умеренное

Антитела к гладким мышцам и антинуклеарному фактору

Высокий титр (70%)

Низкий титр или отсутствуют

Низкий титр или отсутствуют

Риск первичного рака печени

Низкий

Высокий

Высокий

Ответ на лечение кортикостероидами

Хороший

Плохой

Плохой

Таблица 17-9. Примеры классификации хронического гепатита

Этиология

Тяжесть заболевания

активность на ос­новании клинической картины

группа по Чайлду

активность на основа­нии гистологических изменений*

степень гистологичес­ких изменений (баллы**)

Гепатит С

Низкая

А

Низкая (5)

Лёгкая (1)

Аутоиммунный ге­патит

Умеренная

В

Умеренная (12)

Тяжёлая (3)

* См. табл. 17-6.

** См. табл. 17-7.

Иммунные механизмы гепатотоксичности

Хронический гепатит является заболеванием, для которого в высшей степени характерно вовлече­ние иммунных факторов в непрерывное повреж­дение печёночных клеток.

Гистологическое исследование печени выявляет обильную инфильтрацию лимфоцитами и плазма­тическими клетками с перипортальными ступенча­тыми некрозами. Часто отмечается гиперглобули­немия и выявляются циркулирующие тканевые ан­титела. Постулируется, что при хроническом гепатите иммунная реакция направлена против ком­понентов мембраны гепатоцита, выступающих в качестве антигенов. Наличие клеточно-опосредован­ного иммунитета к антигенам клеток печени было продемонстрировано при хроническом гепатите; этот иммунитет обеспечивается активированными лимфоцитами и мононуклеарными клетками.

Обсуждается возможная роль различных мемб­ранных белков печени в качестве антигена при аутоиммунном хроническом гепатите, при кото­ром на гепатоцитах выявляются фиксированные на мембране IgG. У больных с этими антителами отмечается продолжающийся некроз печёночных клеток, который не наблюдается у HBsAg-положительных пациентов.

Понятие «хронический гепатит» скорее опреде­ляет форму прогрессирования поражения печени, чем нозологическую единицу как таковую.

Хронический аутоиммунный гепатит

Попытка классификации аутоиммунного хрони­ческого гепатита была сделана на основе спектра циркулирующих аутоантител (табл. 17-10). Неко­торые типы аутоиммунного гепатита не имеют чёт­ко установленной причины, другие связаны с из­вестными агентами, такими как тиениловая кис­лота (диуретик), или с заболеваниями, например с гепатитом С и D . В целом при аутоиммунном ге­патите неизвестной этиологии наблюдается более яркая клиническая картина, для него характерна более высокие активность сывороточных транса­миназ и уровень g -глобулина; гистологические из­менения ткани печени свидетельствуют о более высокой активности, нежели в случаях с извест­ной этиологией, а ответ на терапию кортикосте­роидами лучше.

Таблица 17-10. Хроническое заболевание печени с циркулирующими аутоантителами

Тип

Антитела

LKM

AHA (ДНК)

АГМА

I

II

III

АМА

I («люпоидный»)

+++

+++

Iiа

+++

IIb ( HCV )

+

Обусловленное тиениловой кислотой

+

Гепатит D

+

Аутоиммунная холангиопатия

+++

+

Первичный билиарный цирроз

±

+++

AHA — антинуклеарные антитела; АМА — антимитохондриальные антитела; АГМА — антитела к гладкой мускулатуре (актину); LKM — антитела к микросомам печени и почек.

Тип I (ранее называемый люпоидным) ассоцииро­ван с высокими титрами циркулирующих антител к ДНК и гладкой мускулатуре (актину). Этот тип будет описан позднее в деталях как исходный.

Тип II аутоиммунного хронического гепатита свя­зан с аутоантителами LKM I. Он подразделяется на подтипы На и Hb.

Тип IIa [81]. Антитела LKM I обнаруживаются в высоких титрах. Этот тип связан с тяжёлой формой хронического гепатита. Другие аутоантитела обыч­но отсутствуют. Заболевание в большей степени по­ражает девочек и может сочетаться с инсулинзави­симым диабетом, витилиго и тиреоидитом. У детей заболевание может быть фульминантным. При ле­чении кортикостероидами получен хороший ответ.

Основной антиген — цитохром, принадлежащий к подгруппе P 450-2 D 6 [69].

При аутоиммунном хроническом гепатите типа Па могут быть найдены антитела к растворимому печёночному антигену, однако это не даёт основа­ний выделить особую группу больных с аутоим­мунным гепатитом [36].

Аутоиммунный хронический гепатит типа IIb. Антитела LKM I также обнаруживаются у некото­рых больных с хронической HCV-инфекцией. Это может быть связано с общностью антигенов (мо­лекулярная мимикрия). Однако более детальный анализ микросомальных белков показал, что ауто­антитела LKM I у больных гепатитом С были на­правлены против антигенных участков белков Р450-11 D 6, отличающихся от таковых при аутоиммун­ном гепатите у LKM-положительных больных [179].

Различия между LKM 1-положительными боль­ными гепатитом типа На (аутоиммунным) и гепа­титом типа Hb (обусловленным HCV ) отражены в табл. 17-21. В частности, лечение аутоиммунного гепатита типа На осуществляется кортикостерои­дами, в то время как при HCV-обусловленном за­болевании (тип IIb) может обсуждаться противо­вирусная терапия.

Тиениловая кислота. Другой вариант LKM (II), выявляемый с помощью иммунофлюоресценции, обнаруживается у больных гепатитом, вызванным запрещённым в настоящее время для клиническо­го использования диуретиком тиениловой кисло­той, который самостоятельно разрешается.

Хронический гепатит D

Некоторые больные с хронической инфекцией, обусловленной HDV , имеют циркулирующие ауто­антитела LKM HI [32]. Микросомальной мише­нью является уридиндифосфатглутамилтрансфераза, которая играет важную роль в элиминации ток­сичных веществ [142]. Влияние этих аутоантител на прогрессирование заболевания не уточнено.

Первичный билиарный цирроз и иммунная холангиопатия

Эти холестатические синдромы имеют свои мар­кёры, которые в случае первичного билиарного цирроза (ПБЦ) представлены сывороточными ми­тохондриальными антителами (см. главу 14), а при иммунной холангиопатии — антителами к ДНК и актину (см. главу 7) [7].

Хронический аутоиммунный гепатит (тип I)

В 1950 г. Вальденстрем [168] описал хронический гепатит, возникающий преимущественно у молодых людей, особенно у женщин. С этого момента синд­рому давались различные названия [6, 104, 124,174], которые, однако, оказались неудачными. Чтобы не основываться на каком-нибудь одном из факторов (этиология, пол, возраст, морфологические измене­ния), которые к тому же не отличаются постоян­ством, предпочтение было отдано термину «хрони­ческий аутоиммунный гепатит». Частота использо­вания этого термина уменьшается, что может быть связано с более эффективным выявлением других причин хронического гепатита, например приёма лекарств, гепатита В или С.

Этиология

Этиология неизвестна. Очевидны иммунные из­менения. Уровни g -глобулина в сыворотке чрез­вычайно высоки. Положительные результаты LE-клеточного теста приблизительно у 15% больных обусловили появление термина «люпоидный гепа­тит». Тканевые антитела найдены у значительной части больных.

Хронический («люпоидный») гепатит и класси­ческая системная красная волчанка не являются идентичными заболеваниями [71], поскольку при классической волчанке в печени редко наблюдают­ся какие-либо изменения. Более того, в крови боль­ных с системной красной волчанкой отсутствуют антитела к гладкой мускулатуре и митохондриям.

Иммунные механизмы и аутоантитела

Аутоиммунный хронический гепатит — заболе­вание с нарушенной иммунорегуляцией, представ­ленной дефектом супрессорных (регуляторных) Т-клеток. Результат этого — выработка аутоантител к поверхностным антигенам гепатоцита. Неизвестно, является ли дефект в иммунном регуляторном ап­парате первичным или он следствие приобретён­ных изменений в антигенной структуре тканей.

Мононуклеарный инфильтрат в портальной зоне состоит из В- лимфоцитов и Т-хелперов с относи­тельно редкими цитотоксическими/супрессорны­ми клетками [128]. Это соотносится с точкой зре­ния о том, что антителозависимая цитотоксичность является основным эффекторным механизмом (рис. 17-10).

У больных отмечается постоянно высокий уро­вень циркулирующих антител к вирусу кори. Ве­роятно, это происходит вследствие гиперфункции иммунной системы, а не реактивации персистиру­ющего вируса [94].

Природу антигена-мишени мембраны гепатоци­та предстоит выяснить. Один из возможных анти­генов, печёночный мембранный белок ( LMP ) [173], по-видимому, играет существенную роль в возник­новении ступенчатых некрозов. Доказан клеточно-опосредованный иммунитет по отношению к мем­бранным белкам. Активированные по отношению к печёночным мембранам Т-клетки периферичес­кой крови, возможно, имеют важное значение для аутоиммунной атаки при хроническом гепатите.

В сыворотке больных выявляется большое ко­личество аутоантител. Их роль в патогенезе и те­чении заболевания неизвестна, однако они имеют большое диагностическое значение. Нет очевид­ных данных в пользу того, что антитела к клеточ­ным антигенам могут самостоятельно опосредовать аутоиммунную атаку.

Антинуклеарные антитела присутствуют в сыво­ротке примерно 80% больных. Гомогенная (диффузная) и «крапчатая» картины имунофлюоресценции равноценны. «Крапчатая» картина чаще встре­чается у молодых больных с высокими уровнями сывороточных трансаминаз [39].

Рис. 17-10. Механизм иммунного повреждения гепатоцита при аутоиммунном хроническом гепатите. У больного с де­фектом Т-супрессорных (регуляторных) клеток цитотоксич­ность направлена не только против чужеродных антигенов, но также и против собственных. С — цитотоксичные Т-клет­ки; К — Т-киллеры.

Содержание двухцепочечной ДНК увеличивается при всех типах хронического гепатита, а наиболее высокие титры отмечаются у больных с аутоиммун­ным гепатитом, у которых она исчезает после кор­тикостероидной терапии [57]. Это неспецифичес­кая манифестация воспалительной активности [177].

Антитела к гладкой мускулатуре (актину) присут­ствуют приблизительно у 70% больных с аутоиммун­ным гепатитом и обнаруживаются приблизительно у 50% больных с ПБЦ. В низких титрах они также выявляются при остром гепатите А и В или инфек­ционном мононуклеозе. Титры, превышающим 1:40, выявляются редко, исключением являются аутоим­мунный хронический гепатит типа I. Антитела от­носятся к классу IgM , антиген — к S-актину гладких и скелетных мышц. Он также присутствует в кле­точной мембране и цитоскелете печёночной клетки. Следовательно, появление антител к гладкой муску­латуре может рассматриваться как следствие повреж­дения клеток печени.

Антитела к рецептору человеческого асиалогликопротеина. Антиген является компонентом спе­цифического печёночного протеина ( LSP ). Его присутствие тесно связано с воспалением и актив­ностью гепатита [164].

Антимитохондриальные антитела, как правило, отсутствуют, либо титр их очень низок.

Генетика [55, 119]

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, среди больных преобладают женщины (8:1). Забо­левание может быть семейным [80].

Эффекторные Т-лимфоциты распознают анти­ген, только если тот представлен аутологичными HLA-молекулами на поверхности повреждённых гепатоцитов (рис. 17-11). Решающим является вза­имодействие между HLA-молекулами, антигенны­ми пептидами, представленными в области их ложа, и рецепторами Т-клеток. Некоторые аллели на HLA-локусах свидетельствуют о предрасположен­ности индивидуумов к соответствующему заболе­ванию. Наследуется только предрасположенность, а не собственно заболевание, которое может быть «запущено» антигеном.

Главный комплекс гистосовместимости (МНС) локализован на коротком плече хромосомы 6. Гены МНС класса I и II в высокой степени полиморфны [55,119]. Аутоиммунный гепатит типа I у представи­телей белой расы ассоциирован с HLA - A 1- B 8- DR 3 или с HLA - DR 4. У японцев заболевание ассоцииро­вано в основном с HLA-DR4. Сведения в отноше нии аутоиммунного гепатита типа II ограничены. Анализ гипервариабельной области HLA класса II показал, что у представителей белой расы решаю­щим для возникновения аутоиммунного гепатита типа I является лизин в позиции 71, в то время как у японцев важна позиция 13.

Гены, кодирующие комплемент, так же поли­морфны и известны, как гены HLA класса III. Ал­лель C 4 A - QO HLA класса III заметно повышен при аутоиммунном гепатите типа I и II. В будущем HLA-типирование может быть использовано для определения предрасположенности к аутоиммун­ному хроническому гепатиту. Однако для дальней­шего прогресса существенным является выясне­ние природы антигенного пептида в ложе HLA, представляемого лимфоцитам.

Морфологические изменения в печени

Морфологическая картина соответствует тяжё­лому хроническому гепатиту. Активность процес­са выражена неравномерно, и некоторые участки могут быть практически нормальными.

В зоне 1 видны клеточные инфильтраты, пре­имущественно из лимфоцитов и плазматических клеток, которые проникают между печёночными клетками. Усиленное формирование перегородок изолирует группы печёночных клеток в виде розе­ток. Жировая дистрофия отсутствует. Можно ви­деть зоны коллапса. В паренхиму внедряется со­единительная ткань. Цирроз развивается быстро, обычно макронодулярного типа. Очевидно, хро­нический гепатит и цирроз развиваются почти од­новременно.

Со временем активность процесса снижается, клеточная инфильтрация и число ступенчатых не­крозов уменьшаются, фиброзная ткань становит­ся более плотной. На аутопсии в далеко зашедших случаях отмечается картина неактивного цирроза. Однако в большинстве случаев тщательный поиск позволяет выявить на периферии узлов зоны сту­пенчатых некрозов и формирование розеток.

Хотя воспаление и некроз могут полностью ис­чезать во время ремиссий и заболевание остаётся неактивным на протяжении различных интерва­лов времени, регенерация неадекватна, поскольку перилобулярная архитектоника не возвращается к норме, и картина повреждения обнаруживается и в более поздние сроки.

В начале заболевания цирроз развивается лишь у трети больных, но обычно выявляется через 2 года после его дебюта [147]. Повторяющиеся эпи­зоды некроза с последующим коллапсом стромы и фиброзом усугубляют цирроз. Со временем печень становится маленькой и подвергается грубым цир­ротическим изменениям.

Рис. 17-11. Иммуногенетика аутоиммунного заболевания печени: постулированный антиген проникает в печёноч­ную клетку путем эндоцитоза. Молекулы HLA класса III сливаются с антигенсодержащей эндосомой и посредством протеолиза расщепляются до пептидов. Пептидный комп­лекс HLA класса II переносится на плазменную мембра­ну, будучи экспрессированным в нише и представленным СD4 + -лимфоцитам. Гипервариабельность HLA класса II в нише может предрасполагать к аутоиммунному хроничес­кому гепатиту.

Клинические проявления

Заболевание встречается преимущественно у мо­лодых людей; возраст половины больных состав­ляет от 10 до 20 лет. Второй пик заболевания на­блюдается в периоде менопаузы. Три четверти со­ставляют женщины. Начало заболевания обычно стёрто, больной испытывает общее недомогание, отмечается желтушность. Приблизительно в чет­верти случаев заболевание проявляется как типич­ная атака острого вирусного гепатита. Только в случае сохраняющейся желтухи врач насторажи­вается в отношении возможности хронического по­ражения печени. Неизвестно, инициируется ли за­болевание острым вирусным гепатитом или баналь­ной интеркуррентной инфекцией у больного с длительно существующим хроническим гепатитом.

В большинстве случаев картина поражения пе­чени не согласуется с установленной продолжи­тельностью симптоматики. Хронический гепатит может оставаться бессимптомным в течение не­скольких месяцев (а возможно, и лет) до момента, когда желтуха становится явной и можно поста­вить диагноз. Заболевание может быть распознано раньше, если рутинное исследование обнаруживает стигмы печёночного заболевания или результаты биохимического исследования функции печени от­личаются от нормы.

У некоторых больных желтуха отсутствует, не­смотря на то что уровень билирубина в сыворотке обычно повышается. Явная желтуха часто носит эпизодический характер. Изредка наблюдается выраженная холестатическая желтуха.

Обычно наблюдается аменорея, регулярные мен­струации являются благоприятным признаком. Появление менструаций, однако, может быть свя­зано с усилением симптомов и выраженности жел­тухи. К другим симптомам относятся носовые кро­вотечения, кровоточивость дёсен и появление кро­воподтёков при минимальной травме.

Приведём типичный случай. Это, как правило, девушка ростом выше среднего, правильного телос­ложения и с удовлетворительным общим состоя­нием (рис. 17-12). Практически всегда обнаружи­ваются сосудистые звёздочки на лице, в области шеи или на руках. Они обычно небольшие и появляют­ся и исчезают при изменениях активности заболе­вания. Иногда на коже бёдер, латеральных поверх­ностей брюшной стенки, а в тяжёлых случаях — и верхней части рук, груди и спины можно обнару­жить синевато-багровые стрии (рис. 17-13). Лицо может быть округлено ещё до применения корти­костероидов. Выражены акне, может наблюдаться гирсутизм. На коже возможны кровоподтёки.

При пальпации живота на ранних стадиях опре­деляется уплотнённый край печени, выступающий приблизительно на 4 см из-под рёберной дуги. Ле­вая доля может быть непропорционально увеличе­на в эпигастральной области; изредка пальпируют­ся узлы. Почти всегда увеличена селезёнка. На по­здних стадиях печень сморщивается и становится недоступной для пальпации. Асцит, отёки и печё­ночная энцефалопатия — поздние признаки.

Повторяющиеся эпизоды активного заболевания печени перемежают его течение.

Внепеченочные проявления

При хроническом аутоиммунном активном ге­патите поражается не только печень (табл. 17-11).

Рис. 17-12. Активный ювенильный цирроз. Физически раз­витая девушка удовлетворительного питания.

Рис. 17-13. Активный хронический «люпоидный» гепатит. Больной — высокий юноша с асцитом и стриями на перед­ней брюшной стенке и верхней части рук.

Таблица 17-11. Внепеченочные поражения, выяв­ленные в 81 случае аутоиммунного хронического гепатита [147]

Поражение

Число больных

Пурпура

2

Эритема

4

Артралгии

9

Лимфаденопатия

2

Лёгочные инфильтраты

7

Плеврит

2

Ревматическое поражение сердца

4

Язвенный колит

5

Сахарный диабет

3

Тиреоидит Хашимото

2

Почечные канальцевые нарушения

3

Волчаночный нефрит

3

Гемолитическая анемия

1

У лиц с тяжёлым течением заболевания может появляться гипертермия. У таких больных также может наблюдаться острый рецидивирующий по­лиартрит с вовлечением крупных суставов, кото­рый не сопровождается их деформацией и носит мигрирующий характер. В большинстве случаев отмечаются боль и тугоподвижность без заметной отёчности. Обычно такие изменения полностью разрешаются.

Кожные проявления включают аллергический капиллярит, акне, эритему, изменения по типу крас­ной волчанки и пурпуру.

Может отмечаться спленомегалия без порталь­ной гипертензии, часто с генерализованной лим­фаденопатией, по-видимому являющейся частью единого процесса лимфоидной гиперплазии.

Биопсия почки часто выявляет мягкий гломеру­лит. В гломерулах могут быть найдены депозиты иммуноглобулинов и комплемента. Комплексы, содержащие небольшие ядерные рибонуклеопротеины и IgG, характерны преимущественно для больных с заболеваниями почек [139]. Гломеру­лярные антитела выявляются практически у поло­вины больных, но не соотносятся с объёмом пора­жения почек.

В активной фазе заболевания обнаруживаются изменения в лёгких, включая плеврит, мигрирую­щие лёгочные инфильтраты и ателектазы. Обед­нение лёгочного рисунка на рентгенограмме груд­ной клетки может быть обусловлено дилатирован­ными прекапиллярами. Высокий сердечный выброс при хроническом заболевании печени «вносит свою лепту» в развитие лёгочной гиперволемии. Также обнаруживаются множественные лёгочные артери­овенозные анастомозы (см. главу 6). Другой воз­можный вариант — фиброзирующий альвеолит.

Первичная лёгочная гипертензия описана толь­ко у одного больного с мультисистемным пораже­нием [26].

Эндокринные изменения включают кушингоид­ный вид, акне, гирсутизм и кожные стрии. У маль­чиков может развиться гинекомастия. Возможно развитие тиреоидита Хашимото [147] и других от­клонений со стороны щитовидной железы, вклю­чая микседему и тиреотоксикоз. Как до, так и пос­ле установления диагноза хронического гепатита у больных возможно развитие сахарного диабета [147].

Лёгкая анемия, лейкопения и тромбоцитопения связаны с увеличенной селезёнкой (гиперспле­низм). Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса — ещё одно редкое осложнение [147]. Изредка с хроническим гепатитом ассоции­рован эозинофильный синдром [33].

Неспецифический язвенный колит может воз­никнуть вместе с хроническим активным гепати­том или осложнить его течение.

Имеются сообщения о развитии гепатоцеллю­лярной карциномы (ГЦК), однако это происходит очень редко [19, 88].

Биохимическое исследование

Биохимическое исследование выявляет призна­ки очень активного заболевания (табл. 17-12). По­мимо гипербилирубинемии порядка 2—10 мг% (35—170 ммоль/л), отмечается очень высокий уро­вень g -глобулина в сыворотке, который более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (рис. 17-14). Электрофорез выявляет поликлональную, из­редка моноклональную, гаммапатию. Активность сывороточных трансаминаз очень высокая и обыч­но превышает норму более чем в 10 раз. Уровень альбумина в сыворотке сохраняется в границах нор­мы до поздних стадий печёночной недостаточнос­ти. В ходе заболевания активность трансаминаз и уровень g -глобулина спонтанно снижаются.

Таблица 17-12. Характерные признаки аутоиммун­ного хронического гепатита

Обычно болеют женщины

Возраст 15—25 лет или период менопаузы

Сыворотка: повышение активности трансаминаз в 10 раз повышение уровня g -глобулина в 2 раза

Биопсия печени: активный неспецифический процесс

Антинуклеарные антитела > 1:40, диффузные

Антитела к актину > 1:40

Хороший ответ на кортикостероиды

Рис. 17-14. Электрофорез белков сыворотки. Отмечается очень высокий уровень g -глобулина.

Уровень сывороточного a -фетопротеина ( a -ФП) у трети больных может более чем в 2 раза превы­шать верхнюю границу нормы. При проведении кортикостероидной терапии его концентрация сни­жается [37].

Гематологические изменения

Тромбоцитопения и лейкопения наблюдаются ча­сто и могут возникнуть еще до наступления поздней стадии портальной гипертензии и значительного уве­личения селезёнки. Также обычна лёгкая форма нор­мохромной нормоклеточной анемии. Протромбино­вое время часто увеличено даже на ранних стадиях, когда функция гепатоцитов ещё сохранена.

Пункционная биопсия печени

Пункционная биопсия печени — очень ценный метод. В ряде случаев выполнить её невозможно из-за нарушений свёртывания крови. При биопсии выявляется картина классического тяжёлого хро­нического гепатита.

Дифференциальный диагноз

Для уточнения вопроса о наличии цирроза мо­жет потребоваться пункционная биопсия печени.

Дифференцирование с хроническим гепатитом В осуществляется посредством определения маркё­ров гепатита В.

У нелеченых больных с хроническим гепатитом и антителами к HCV могут обнаруживаться цирку­лирующие тканевые аутоантитела. Некоторые те­сты первого поколения дают ложноположительные результаты в связи с высоким уровнем сывороточ­ных глобулинов, однако иногда даже тесты второ­го поколения показывают положительный резуль­тат. У больных с хронической HCV-инфекцией могут быть циркулирующие антитела LKM II (см. табл. 17-10).

Разграничение с болезнью Вильсона жизненно важно. Существенное значение имеет семейный анамнез печёночного заболевания. В дебюте бо­лезни Вильсона часто наблюдаются гемолиз и ас­цит. Желательно исследование роговицы с помо­щью щелевой лампы с целью обнаружения кольца Кайзера—Флейшера. Это следует делать у всех боль­ных в возрасте до 30 лет с хроническим гепатитом. Сниженное содержание меди и церулоплазмина в сыворотке и повышенная концентрация меди в моче подтверждают диагноз. Содержание меди в печени повышено.

Следует исключить лекарственную природу за­болевания (приём нитрофурантоина, метилдофы или изониазида).

Хронический гепатит может сочетаться с неспе­цифическим язвенным колитом. Такое сочетание следует дифференцировать со склерозирующим хо­лангитом, при котором обычно повышается актив­ность ЩФ и отсутствуют сывороточные антитела к гладкой мускулатуре. Эндоскопическая ретрог­радная холангиопанкреатография имеет диагно­стическое значение.

Алкогольная болезнь печени. Для диагностики важ­ное значение имеют анамнез, наличие стигм хро­нического алкоголизма и большой болезненной печени. Гистологическое исследование выявляет жировую печень ( редко сочетается с хроническим гепатитом), алкогольный гиалин (тельца Мэллори), очаговую инфильтрацию полиморфноядерными лейкоцитами и максимальное поражение зоны 3.

Гемохроматоз следует исключить посредством определения сывороточного железа.

Лечение

Контролированные клинические исследования показали, что терапия кортикостероидами продле­вает жизнь в случае тяжёлого хронического гепа­тита типа I (табл. 17-13) [30, 129, 158].

Преимущества лечения особенно очевидны в пер­вые два года (рис. 17-15 и 17-16) [98]. Слабость умень­шается, улучшается аппетит, лихорадка и артралгии поддаются лечению. Восстанавливается менструаль­ный цикл. Уровни билирубина, g -глобулина и ак­тивность трансаминаз обычно снижаются. Измене­ния столь выражены, что на их основании можно установить диагноз аутоиммунного хронического гепатита. Гистологическое исследование печени на фоне лечения выявляет уменьшение активности вос­палительного процесса. Однако предотвратить ис­ход хронического гепатита в цирроз не удаётся.

Биопсия печени должна предшествовать началу лечения. Если нарушения свёртывания крови слу­жат противопоказанием к этой процедуре, биопсию следует выполнить как можно раньше после ре­миссии, инициированной кортикостероидами.

Обычная доза преднизолона 30 мг/сут в течение 1 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 10—15 мг ежедневно (табл. 17-14). Начальный курс длится 6 мес. По достижении ре­миссии, о которой судят на основании результатов клинического и лабораторного исследования и, если возможно, повторной биопсии печени, дозу препа­рата постепенно снижают в течение 2 мес. В целом терапию преднизолоном продолжают обычно око­ло 2—3 лет и дольше, часто всю жизнь (табл. 17-15) [78]. Преждевременная отмена препарата ведёт к обострению заболевания. Хотя обычно лечение во­зобновляют через 1—2 мес, возможны фатальные исходы.

Таблица 17-13. Достоверность различий в смертности больных с хроническим аутоиммунным гепатитом, леченных преднизолоном, и контрольной группы [30]

Группа

Общее число больных

Число больных, умерших от печёночной недостаточности

Число больных, умерших от других причин

Общее число умерших

Кортикостероиды

22

3

О

3

Контроль

27

13

2

15

Достоверность (Хи 2 ) с поправкой Иейтса)

5,09 (Р<0/05)

7,45 (Р<0/01)

Рис. 17-15. Эффект лечения преднизолоном в случае тяжё­лого хронического аутоиммунного гепатита.

Рис. 17-16. Последние результаты испытания преднизоло­на при хроническом аутоиммунном гепатите в Royal Free Hospital . Отмечено улучшение показателей выживаемости в группе, получавшей лечение [98].

Трудно определить время прекращения терапии. Возможно, более предпочтительной является под­держивающая долговременная терапия небольши­ми дозами (менее 10 мг /сут) преднизолона [35]. Преднизолон можно применять и в несколько бо­лее высокой дозе. Назначение преднизолона через день не рекомендуется из-за большей частоты серьёз­ных осложнений и более редкого достижения ре­миссии по данным гистологического исследования.

Осложнения терапии кортикостероидами вклю­чают лунообразное лицо, акне, ожирение, гирсу­тизм и стрии. Они особенно нежелательны для жен­щин. Более серьёзные осложнения — отставание в росте у больных моложе 10 лет, сахарный диабет и тяжёлые инфекции.

Потеря костной массы обнаруживается даже при дозе 10 мг преднизолона ежедневно и коррелирует с продолжительностью терапии. Побочные эффек­ты редки, если доза преднизолона не превышает 15 мг/сут. При необходимости превысить эту дозу или в случае серьёзных осложнений следует рас­смотреть альтернативные варианты лечения.

Если при дозе преднизолона 20 мг/сут ремиссия не наступила, к терапии можно добавить азатиоприн в дозе 50—100 мг/сут. Он непригоден для широкого использования. Длительное (в течение многих ме­сяцев или даже лет) лечение этим препаратом имеет очевидные недостатки.

Таблица 17-14. Преднизолон при хроническом аутоиммунном гепатите

Первая неделя

10 мг преднизолона 3 раза в сутки (30 мг/сут)

Вторая и третья недели

Снижение дозы преднизолона до поддерживающей (10-15 мг/сут)

Каждый месяц Клиническое обследование с печёночными пробами

К 6 мес

Полное клиническое и лабораторное обследование

Биопсия печени

Полная ремиссия

Постепенная отмена преднизолона

Возобновление лечения в случае обострения

Отсутствие ремиссии

Продолжение лечения преднизолоном в поддерживаю­щей дозе ещё 6 мес, рассмотрение вопроса о добавле­нии азатиоприна (50-100 мг/сут)

Максимальная доза 20 мг преднизолона со 100 мг аза­тиоприна

Таблица 17-15. Хронический аутоиммунный гепа­тит: продолжительность лечения преднизолоном

Не менее 2 лет: до исчезновения антинуклеарных антител в сыворотке до нормализации уровня билирубина, g -глобулина и активности трансаминаз отсутствие активности при биопсии печени (обычно более 2 лет)

Другие показания для назначения азатиоприна — нарастание признаков кушингоида, сопутствующие заболевания, например сахарный диабет, и другие побочные эффекты, возникающие при примене­нии преднизолона в дозах, необходимых для дос­тижения ремиссии.

Изолированный приём азатиоприна в высокой дозе (2 мг на 1 кг массы тела) может быть назначен больным, у которых с помощью комбинированно­го лечения была достигнута полная ремиссия про­должительностью по меньшей мере 1 год [90]. По­бочные эффекты включают артралгии, миелосупрессию и возрастание онкологического риска.

Циклоспорин может быть применен у больных, резистентных к кортикостероидной терапии [86]. Этот токсичный препарат должен использоваться лишь в крайнем случае, при неэффективной стан­дартной терапии.

Показания к трансплантации печени обсужда­ются в случаях, если с помощью кортикостерои­дов не удалось достичь ремиссии или при далеко зашедшем процессе, когда развиваются осложне­ния цирроза. Выживаемость после трансплантации печени сравнима с таковой у больных, у которых ремиссия достигнута с помощью кортикостерои­дов [149]. Повторные биопсии печени после транс­плантации не выявляют рецидива аутоиммунного хронического гепатита.

Течение и прогноз

Течение и прогноз чрезвычайно вариабельны. Течение имеет волнообразный характер с эпизо­дами ухудшения, когда нарастают желтуха и сла­бость. Исходом протекающего таким образом хро­нического гепатита, за редким исключением, не­избежно является цирроз.

Десятилетняя выживаемость составляет 63% [98]. Ремиссия, достигнутая после 2-летней кортикосте­роидной терапии, у трети больных длится до 5 лет, в то время как у двух третей наблюдаются рециди­вы и требуется повторный курс лечения. При по­вторном назначении кортикостероидов отмечается большее количество побочных эффектов. Средняя продолжительность жизни составляет 12,2 года. Наибольший уровень смертности наблюдается в течение первых 2 лет, когда заболевание наиболее активно. Стойкая ремиссия в большей степени ха­рактерна для случаев, когда заболевание рано диаг­ностировано и достигнута адекватная иммунодеп­рессия. Терапия кортикостероидами продлевает жизнь больных, но у большинства в итоге развива­ется терминальная стадия цирроза.

Женщины в периоде менопаузы отвечают на начальную терапию кортикостероидами, но у них развивается больше побочных эффектов в отдалён­ные сроки [169].

Больные с HLA - B 8, как правило, молодого воз­раста, у них наблюдается картина более тяжёлого заболевания к моменту обращения и чаще разви­ваются рецидивы [149].

Расширенные вены пищевода — не столь частая находка раннего периода. Тем не менее кровоте­чения из варикозно-расширенных вен пищевода и печёночно-клеточная недостаточность являются обычными причинами смерти.

Беременность у больных с хроническим актив­ным гепатитом обсуждается в главе 25.

Синцитиальный гигантоклеточный гепатит

Этот тип хронического гепатита однажды уже упоминался в связи с инфекцией, обусловленной парамиксомой [143]. Достоверного подтверждения роли этой инфекции, однако, не получено. Гиган­токлеточная трансформация, по-видимому, имеет отношение ко многим формам патологии печени, включая аутоиммунный хронический гепатит, пер­вичный склерозирующий холангит и HCV-инфек­цию [47, 109].

Хронический гепатит В

Хроническому гепатиту не всегда предшествует распознаваемая острая форма гепатита В (рис. 17-17). Однако иногда непосредственно после острого эпи­зода наступает хронизация. В других случаях, несмот­ря на внезапное начало, сходное с острым заболевани­ем, хронический гепатит уже имеет место. Примерно у 10% взрослых больных, страдающих острым гепати­том В, HBsAg не исчезает из сыворотки крови в тече­ние 12 нед, и они становятся хроническими носителя­ми. Новорождённые, заболевшие гепатитом В, стано­вятся хроническими носителями в 90% случаев.

Механизмы хронизации

Прогрессирование зависит от продолжающейся репликации вируса в печени и состояния больно­го (особенно иммунной системы). Вирус не ока­зывает прямого цитопатического действия, и ли­зис инфицированных гепатоцитов определяется иммунным ответом хозяина [56]. Персистенция вируса, возможно, связана со специфическим де­фектом Т-клеток, препятствующим распознаванию HBV-антигенов (рис. 17-18) [109].

У больных с развившимся хроническим гепати­том выявляется несостоятельный клеточно-опосре­дованный иммунный ответ на вирус [56]. Если от­вет слишком слабый, то поражение печени незна­чительное либо оно отсутствует, а вирус продолжает реплицироваться на фоне нормальной функции печени. Такие больные преимущественно становятся здоровыми носителями. В их печени обнаружива­ют значительное количество HBsAg при отсутствии гепатоцеллюлярного некроза. У больных с более вы­раженным клеточно-опосредованным иммунным ответом развивается гепатоцеллюлярный некроз, но ответ недостаточен для элиминации вируса, и в ре­зультате развивается хронический гепатит [56].

Нарушение гуморального и клеточного иммуни­тета, таким образом, определяет исход гепатита В. Когда имеется дефект на фоне продолжающейся репликации вируса, развивается состояние хрони­ческого носительства с хроническим гепатитом или без него. Это особенно важно для больных с лей­козом, почечной недостаточностью или перенёс­ших трансплантацию органов, а также и для паци­ентов, получающих иммунодепрессивную терапию, для гомосексуалистов, страдающих СПИДом, и но­ворождённых.

Недостаточность лизиса инфицированных виру­сом гепатоцитов объясняется различными механиз­мами (см. рис. 17-18). Она может быть связана с усиленной супрессорной (регуляторной) Т-клеточной функцией, дефектом в цитотоксических (кил­леры) лимфоцитах или с наличием блокирующих антител на клеточной мембране. У новорождён­ных инфекция может быть обусловлена материнс­кими внутриматочными анти-НВс, полученными in utero , которые блокируют экспрессию ядерного антигена вируса на мембране гепатоцитов [24].

Рис. 17-17. Естественное течение HBV-инфекции.

Рис. 17-18. Лизис инфицированных гепатоцитов Т-лимфо­цитами и механизмы нарушения лизиса при хроническом гепатите. Ts — супрессорная клетка; Тc — цитотоксическая клетка.

Некоторые больные, заболевшие хроническим гепатитом В во взрослом возрасте, отличаются сни­жением способности продуцировать интерфероны (ИФН), что нарушает экспрессию антигенов HLA класса I на мембране гепатоцитов.

Однако недостаточность ИФН- a не доказана. Вирусный антиген, экспрессируемый на мембра­не гепатоцита, может быть НВс, НВе или HBs .

Возможно участие цитокинов. ИФН- a , интер­лейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли а (ФНО- a ) локально продуцируются в печени при активной HBV-инфекции. Это, однако, может быть просто неспецифическим отражением воспаления.

Стадии HBV-инфекции

(табл. 17-16 и 17-17, рис. 17-19 и 17-20)

У новорождённых отмечается состояние иммун­ной толерантности. В крови циркулирует значи­тельное количество HBV-ДНК и выявляется HBeAg, но активность трансаминаз нормальная, а при биопсии печени отмечается картина мягкого хронического гепатита.

У детей и у молодых людей наблюдается стадия иммунного клиренса. Падает содержание сыворо­точной HBV-ДНК, но HBeAg остается положитель­ным. Мононуклеарные клетки в зоне 3 представ­лены главным образом ОКТ3 (все Т-клетки) и Т-8 лимфоцитами (цитотоксические супрессоры) [128].

HBeAg и, возможно, другие вирусные антигены появляются на мембране гепатоцита. В течение это­го периода больной в высокой степени контагиозен и происходит быстрое прогрессирование вос­паления печени.

Таблица 17-16. Фазы HBV-инфекции

Фаза репликации

Фаза интеграции

Контагиозность

Высокая

Низкая

Сывороточные показатели

HBeAg

+

Анти-НВе

-

+

HBV-ДНК

+

Гепатоциты

Вирусная ДНК

Неинтегрированная

Интегрированная

Гистология

Активный ХАГ, ЦП

Неактивный ХПГ, ЦП, ГЦК

Портальная зона

Количество:

супрессоров

Увеличено

Нормальное

индукторов

Уменьшено

Уменьшено

Лечение

Противовирусное (?)

?

ХАГ — хронический активный гепатит; ЦП — цирроз печени; ХПГ — хронический персистирующий гепатит; ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома.

Таблица 17-17. Стадии HBV-инфекции

Возраст больных

Стадия

Содержание HBV-ДНК

Активность АсАТ

Биопсия

Новорождённые

Иммунной толерантности

+++

Нормальная

ХГ (лёгкий)

10-20 лет

Иммунного клиренса

++

+++

ХГ (тяжёлый)

Старше 35 лет

Латентная

Низкое

Нормальная

Цирроз, ГЦК

ХГ — хронический гепатит; ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома.

В конечном счёте у пожилых больных вопрос о заболевании становится спорным, содержание цир­кулирующей HBV-ДНК — низким, тест на HBeAg в сыворотке — отрицательным, а на анти-НВе — положительным. Гепатоциты секретируют HBsAg, однако core -маркёры не продуцируются.

Активность сывороточных трансаминаз нормаль­ная или умеренно повышена, а биопсия печени вы­являет картину неактивного хронического гепатита, цирроза печени или ГЦК. У некоторых молодых больных вирусная репликация, однако, неуклонно продолжается, и HBV-ДНК может быть обнаружена в ядрах гепатоцитов в интегрированной форме [84]. Воспалительный инфильтрат напоминает таковой при аутоиммунном хроническом гепатите с большим числом Т-лимфоцитов-хелперов и В-лимфоцитов.

Существуют значительные несовпадения по вре­мени между этими различными фазами как у де­тей, так и у взрослых. На течение инфекции влия­ют также географические особенности региона. Жителям Азии особенно свойственна пролонгиро­ванная фаза виремии с иммунной толерантностью,

Рис. 17-19. Фазы HBV-инфекции. В ранней репликативной фазе у больных выявляются HBeAg и HBV-ДНК. Ядерный антиген вируса выявляется на мембране гепатоцитов. Со вре­менем контагиозность снижается, больной становится НВеА g -положительным и HBV-ДНК-отрицательным. Ви­русная ДНК интегрирована в ДНК хозяина.

Рис. 17-20. Вирус гепатита В проникает в гепатоцит, и сердцевина вириона дости­гает ядра клетки. Сначала вирус реплицируется, используя собственную ДНК. Затем вирусная ДНК интегрируется с ДНК хозяина и ДНК-полимераза хозяи­на обеспечивает вирусу транскрипцию. циркулирующим HBeAg и высоким уровнем HBV -ДНК. Для европейцев типичен длительный бес­симптомный период, когда HBeAg не выявляется, биохимические показатели нормальные, а риск раз­вития ГЦК, возможно, снижен.

Маркёры гепатита В в печени

HBsAg, обычно в высоких титрах, обнаружива­ется у здоровых носителей. В репликативной фазе HBeAg, несомненно, находится в печени. Его рас­пределение может быть диффузным у бессимптом­ных носителей, больных с неактивным заболева­нием и иммунодефицитом и очаговым у больных с выраженным воспалительным процессом в пе­чени или поздней стадией болезни.

Х-протеин HBV может быть выявлен в биоптате печени и коррелируете вирусной репликацией [74].

HBV-ДНК можно выявить в фиксированной формалином, заключённой в парафин печёночной ткани с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [106,157].

HBeAg можно обнаружить при иммуноэлектронной микроскопии в эндоплазматическом ретику­луме и цитозоле [178].

Клинические проявления

Хронический гепатит В обнаруживается преиму­щественно у мужчин.

На возможную связь с HBV указывают этничес­кая принадлежность (страны с высоким уровнем носительства), сексуальные контакты с инфици­рованными, работа, связанная с контактировани­ем с человеческой кровью, трансплантация орга­нов и тканей или иммунодепрессивная терапия в анамнезе, гомосексуализм и наркомания. Вероят­ность развития хронической инфекции у ребёнка, рождённого от HBeAg-положительной матери, со­ставляет 80-90%. У здоровых взрослых риск хро­низации после острого гепатита очень низок (око­ло 5%) [87]. Возможно отсутствие в анамнезе лю­бого из указанных факторов риска.

Заболевание может явиться продолжением нераз­решившегося острого гепатита В. Острая атака обыч­но мягкая. У больного с ярким началом болезни и выраженной желтухой обычно наступает полное выздоровление. У выживших больных с фульми­нантным гепатитом прогрессирование заболевания происходит редко или оно вовсе не наблюдается.

Вслед за острой атакой активность сывороточ­ных трансаминаз «флюктуирует» на фоне интер­миттирующей желтухи. Жалобы могут практичес­ки отсутствовать, и у больных отмечаются только биохимические признаки активного процесса или возможны жалобы на слабость и недомогание; при этом диагноз устанавливают после рутинного об­следования.

Хронический гепатит В может быть диагностиро­ван у доноров во время сдачи крови или при рутин­ном скрининге крови на основе выявления HBsAg и умеренного повышения активности сывороточных трансаминаз.

Хронический гепатит — часто «немая» болезнь. Симптомы не коррелируют с тяжестью поражения печени.

Примерно у половины больных при обращении к врачу отмечаются желтуха, асцит или портальная гипертензия, которые свидетельствуют о далеко за­шедшем процессе. Энцефалопатия при обращении нехарактерна. Больной обычно не может указать на предшествующую острую атаку гепатита. У некото­рых больных при обращении выявляют ГЦК.

Клинические признаки обострения и реактивация вируса

У больных с довольно стабильным течением хро­нического гепатита В могут развиваться клиничес­кие признаки обострения. Это выражается в усу­гублении слабости и обычно в повышении актив­ности сывороточных трансаминаз.

Обострение может быть связано с сероконвер­сией из HBeAg-положительного в HBeAg-отрицательное состояние (рис. 17-21). Биопсия печени выявляет острый лобулярный гепатит, который в конце концов стихает, а активность сывороточных трансаминаз падает. Сероконверсия может быть спонтанной и ежегодно происходит у 10—15% боль­ных либо является следствием противовирусной терапии. Тест на HBV-ДНК может оставаться по­ложительным даже когда появляются анти-НВе [61]. У некоторых HBeAg-положительных больных «вспышки» вирусной репликации и повышение активности сывороточных трансаминаз происхо­дят без исчезновения HBeAg [112].

Описана также спонтанная реактивация вируса с переходом из HBeAg-отри нательного состояния в HBeAg- и HBV-ДНК-положительное. Клиническая картина варьирует от минимальных проявлений до фульминантной печёночной недостаточности [112].

Рис. 17-21. Изменения у больного с хроническим гепати­том В при HBeAg-сероконверсии. ХПГ— хронический пер­систирующий гепатит

Реактивация вируса особенно тяжело протекает у ВИЧ-инфицированных больных.

Реактивация может быть установлена серологи­чески по появлению в крови анти-НВс IgM .

Реактивация может быть следствием химиоте­рапии рака, применения низких доз метотрексата для лечения ревматоидного артрита [63], транс­плантации органов [45] или назначения кортикос­тероидов HBeAg-положительным больным.

Тяжёлые нарушения связаны с мутациями в рге- core -регионе вируса [136], когда при наличии HBV -ДНК отсутствует е- антиген.

Возможно суперинфицирование HDV (см. главу 16) [66]. Это ведёт к значительному ускорению про­грессирования хронического гепатита.

Возможна также суперинфекция HAV и HCV .

В итоге любые отклонения в течении болезни у носителей HBV повышают возможность развития ГЦК.

Лабораторные тесты

Умеренно повышаются только уровни билиру­бина, g -глобулинов и активность АсАТ в сыворот­ке (рис. 17-22). Содержание сывороточного альбу­мина часто нормальное. В момент обращения при­знаки печёночно-клеточного поражения обычно не­значительны.

В случае появления антител к гладкой мускулату­ре титр их невелик. Антимитохондриальные анти­тела в сыворотке отсутствуют.

Тест на HBsAg положительный. На поздних ста­диях HBsAg выявляется в крови с трудом, в то время как анти-НВс IgM обычно всё ещё присутствуют. HBV-ДНК, HBeAg и анти-НВе выявляются непо­стоянно.

HBV-ДНК может быть определена с помощью ПЦР в плазме HBsAg-отрицательных больных [170].

Пункционная биопсия печени. Гистологическое исследование может выявить хронический гепатит, активный цирроз и ГЦК. К постоянным диффе­ренциально-диагностическим критериям хроничес­кого гепатита В относятся наличие HBsAg в виде матово-стекловидных гепатоцитов или характер­ного окрашивания орсеином, а также обнаруже­ние HBeAg с помощью иммунопероксидазной ре­акции. Другие признаки имеют диагностическое значение лишь при наличии указанных выше кри­териев. При хроническом гепатите, вызванном HBV, цирроз при обращении обнаруживают реже, чем при аутоиммунном. Уровень виремии не кор­релирует со степенью гистологической активнос­ти [126].

Рис. 17-22. Печёночные функциональные пробы у 59 больных с маркёрами HBV при первичном обследовании в Royal Free Hospital . На рисунке видно, что уровни сывороточного билирубина, -глобулинов и активность трансаминаз повышены незначительно, а уровень сывороточного альбумина сохраняется в границах нормы. Линиями отмечены верхняя и нижняя границы нормы [56].

Лечение

Больной должен быть обследован на контагиоз­ность. Это особенно важно, если он является HBeAg-положительным. Отдельно следует обсле­довать семью и сексуального партнёра больного на наличие HBsAg и анти-НВс, в случае отрица­тельных результатов исследований им рекоменду­ют вакцинацию против гепатита В.

Постельный режим не обязателен. Физическая на­грузка должна быть дозированной. Питание обыч­ное. Приёма алкоголя следует избегать, так как это улучшает прогноз для носителей HBsAg. Однако 1—2 стакана вина или пива в день допустимы, если это является частью образа жизни больного.

Большинство больных с хроническим гепатитом В ведут нормальную жизнь. Необходима психоло­гическая поддержка для предупреждения «ухода в болезнь».

Следует выяснить, насколько больной контаги­озен, какова выраженность симптомов или печё­ночной недостаточности. Пункционная биопсия печени обычно предшествует назначению терапии. Наличие тяжёлого хронического гепатита с цир­розом, очевидно, заставляет решать вопрос о ле­чении в срочном порядке. Подход к больным с высокой контагиозностью в репликативной фазе и больным с низкой контагиозностью в фазе ин­теграции вируса различен (см. табл. 17-16).

HBeAg- и HBV-ДНК-положительные больные

Лечение направлено на подавление контагиозно­сти, уничтожение вируса, предотвращение развития цирроза печени и, возможно, ГЦК (табл. 17-18). Ни один метод лечения не избавляет больного от ви­руса, тем не менее успешная противовирусная те­рапия позволяет уменьшить выраженность воспа­лительного процесса и предупредить обусловлен­ный им некроз гепатоцитов.

Интерферон- a .

Следует рассмотреть возможность применения интерферона- a (ИФН- a ), как лимфобластоидного, так и рекомбинантного. ИФН улучшает эксп­рессию белков HLA класса I и может увеличивать активность интерлейкина-2 (ИЛ-2) и, таким обра­зом, разрушать поражённые гепатоциты.

Таблица 17-18. ИФН влечении HBeAg-положитель-ных больных: метаанализ (15 исследований) [175]

Исчезновение, %

HBsAg

HBeAg

При лечении ИФН

7,8

33

Спонтанное

1,8

12

ИФН- a применяют только у больных с реплицирующимся HBV , что устанавливают по положи­тельным тестам на HBeAg и HBV-ДНК и, если необходимо, HBeAg в гепатоцитах [25, 49, 51].

По схеме, принятой в США, вводят 5 млн ЕД ежедневно либо 10 млн ЕД 3 раза в неделю под­кожно в течение 16 нед. Эти дозы выше принятых в Европе и вызывают множество побочных эффек­тов, в связи с чем высока частота прерывания ле­чения. Увеличение продолжительности лечения или применение более высоких доз препарата не ска­зываются на эффективности лечения.

Ранние системные побочные эффекты обычно имеют преходящий характер, возникают в течение 1-й недели лечения через 4—8 ч после инъекции и купируются парацетамолом (табл. 17-19). Поздние осложнения в виде психических расстройств, осо­бенно на фоне уже существовавшего психического заболевания, являются показанием для прекраще­ния лечения ИФН. Наличие в анамнезе психичес­ких расстройств является противопоказанием к на­значению ИФН. Аутоиммунные изменения разви­ваются через 4—6 мес от начала лечения и включают появление антинуклеарных, антимитохондриальных и антитиреоидных антител. Наличие антител к мик­росомам щитовидной железы до начала лечения является противопоказанием к назначению ИФН. Возможно также развитие бактериальной инфек­ции, особенно при циррозе печени.

Позитивный ответ характеризуется исчезновени­ем HBeAg и HBV-ДНК и преходящим повышением активности сывороточных трансаминаз приблизи­тельно на 8-й неделе, что обусловлено лизисом ин­фицированных гепатоцитов (рис. 17-23 и 17-24) [83]. Биопсия печени выявляет уменьшение вос­паления и гепатоцеллюлярного некроза. Репликативные формы HBV исчезают из печени [116]. Анти-НВе появляются примерно через 6 мес. HBsAg исчезает только у 5—10%, обычно когда ле­чение начинают в самые ранние сроки заболева­ния (см. рис. 17-24). Элиминация HBsAg может затягиваться на многие месяцы.

Таблица 17-19. Побочные эффекты ИФН

Ранние

Гриппоподобный синдром

Миалгии, обычно преходящие

Головная боль

Тошнота

Поздние

Слабость

Миалгии

Раздражительность

Тревожность и депрессия

Уменьшение массы тела

Диарея

Алопеция

Миелосупрессия

Бактериальные инфекции

Появление аутоиммунных антител

Нейропатия зрительного тракта

Обострение красного плоского лишая

Рис. 17-23. ИФН (исходно 10 6 ЕД/м 2 ) вводили 3 раза в неделю в течение 12 нед HBsAg- и HBeAg-положительному больному с хроническим гепатитом. Уровень HBV-ДНК и HBV-ДНК-полимеразы снизился до неопределяемого параллельно снижению титров HBsAg и HBeAg. Повысилась активность АсАТ, которая затем снизилась до верхней границы нормы.

Лечение ИФН, несомненно, эффективно [131]. По данным метаанализа 15 контролированных ис­следований эффективности ИФН, у HBeAg-положительных больных отмечается в 4 раза более час­тое исчезновение HBsAg и в 3 раза более частое исчезновение HBeAg по сравнению с контролем (табл. 17-18 и 17-21) [175].

Больные с декомпенсированным циррозом стра­дают от побочных эффектов, особенно от инфек­ций, которые служат поводом для прекращения ле­чения ИФН или снижения дозы. В группе А по Чайлду даже низкие дозы (например, 1 млн ЕД 3 раза в неделю) дробно вводимого ИФН-а могут оказаться эффективными, но в группах В или С результаты лечения плохие и наблюдается множе­ство побочных эффектов [144].

Рис. 17-24. ИФН, используемый для лечения хронического гепатита В, действует как иммуномодулятор, приводя к ис­чезновению в крови HBeAg и HBV-ДНК в 30-40% случаев, и в меньшей степени как антивирусный препарат, обуслов­ливая элиминацию HBsAg менее чем в 5% случаев.

Эффективность лечения ИФН- a выражалась в длительной ремиссии заболевания печени у 8 из 15 больных с хронической HBV-инфекцией и гло­мерулонефритом [29]. В течении заболевания по­чек обычно отмечается улучшение.

Эти результаты получены у взрослых больных белой расы с хорошим общим состоянием и ком­пенсированным заболеванием печени. Менее бла­гоприятные результаты получены у больных, ки­тайцев по происхождению, среди которых обостре­ния после ремиссии, достигнутой с помощью ИФН, наблюдаются у 25%, а HBV-ДНК перестаёт выявляться только у 17 % больных, у которых ис­чезает HBeAg [115].

ИФН может быть эффективным у детей [97]. Общая доза 7,5 млн ЕД/м 2 при введении 3 раза в неделю в течение 6 мес привела у 30% к развитию сероконверсии HBeAg в анти-НВе [5].

Низкий показатель успешных результатов в со­четании с высокой стоимостью лечения [176] и по­бочными эффектами затрудняют подбор больных для лечения ИФН. Оно показано медицинским ра­ботникам (хирурги, стоматологи, медсестры, сту­денты-медики, лаборанты) и лицам, часто меняю­щим полового партнёра. Наибольшая эффектив­ность лечения наблюдается у лиц, перенёсших острый вирусный гепатит, имеющих высокую ак­тивность АлАТ и низкий уровень виремии (табл. 17-20) [43].

Мутации HBV

Специфические мутации core -протеина препят­ствуют осуществлению Т-клетками своей функции при более поздней стадии хронической HBV-инфекции и способны снизить эффективность лече­ния ИФН. Эти мутации развиваются на протяжении заболевания и влияют на способность иммун­ного распознавания организмом хозяина [73]. Дан­ные некоторых исследований о связи мутаций с плохим ответом на ИФН противоречивы и не под­тверждены в других исследованиях [9]. Появление рге- core -мутантов на фоне терапии обычно пред­вещает неудачу в попытках избавления от вируса, но изменения в core-области не влияют на исход заболевания в целом [62]. Pre-core-мутанты могут обусловить тяжёлые рецидивы HBV-инфекции после трансплантации печени.

Таблица 17-20. Факторы, определяющие ответ боль­ных хроническим гепатитом В на противовирус­ную терапию

Благоприятные

Женский пол

Гетеросексуальность

Приверженность лечению

Малая давность инфекции

Высокая активность трансаминаз сыворотки

Наличие гистологических признаков активности

Низкий уровень HBV-ДНК

Неблагоприятные

Гомосексуализм ВИЧ-инфекция

Давнее инфицирование

Восточное происхождение

При наблюдении в течение 3—7 лет за 23 боль­ными, ответившими на лечение ИФН, обострение выявлено у 3, в то время как 20 оставались HBeAg -отрицательными и бессимптомными, а 13 стали HBsAg-отрицательными [101].

Аналоги нуклеозидов

В настоящее время исследуется эффективность аналогов нуклеозидов в лечении хронической HBV-инфекции. Аденин-арабинозид-5-монофосфат (АРА-АМФ) является синтетическим пуриновым нуклеозидом, обладающим противовирусной актив­ностью в отношении HBV. Ранние наблюдения под­твердили этот эффект, но дальнейшие исследова­ния не проводились из-за нейротоксичности (ми­алгии, периферическая невропатия), отмечавшейся на всем протяжении лечения. В недавних исследо­ваниях было показано, что в результате лечения АРА-АМФ у 37% больных с хронической HBV-ин­фекцией в крови исчезает HBV-ДНК, но полный и стойкий ответ достигается только при низком уровне репликации HBV [122]. Миалгии послужили при­чиной прекращения лечения у 47% больных.

Аналоги нуклеозидов не обладают собственной активностью против HBV и активируются энзима­ми, находящимися в клетках [159]. Эти энзимы высокоспецифичны для каждого вида хозяина (че­ловек или животное), каждого типа клетки и каж­дой стадии клеточного цикла. Это обусловливает трудности в сравнении данных экспериментальных исследований, проведённых, например, на культу­ре клеток животных, инфицированных гепаднави­русами, с данными, полученными при обследова­нии людей. Видовые особенности также могут обус­ловливать различия в токсичности этих соединений.

Новые пероральные аналоги нуклеозидов вклю­чают фиалуридин, ламивудин и фамцикловир. Профиль токсичности определяется их сродством к митохондриальной и ядерной ДНК. Если преоб­ладает сродство к ядерной ДНК, то токсичность проявляется в течение нескольких недель. Одна­ко если превалирует сродство к митохондриаль­ной ДНК, симптомы токсического действия по­являются лишь через несколько месяцев от начала лечения. Это можно объяснить большим функци­ональным резервом митохондрий и значительным количеством копий ДНК, приходящихся на одну митохондрию. Тяжёлые проявления токсического синдрома включают миопатию, невропатию, панк­реатит, нарушения функции печени и лактацидоз.

В предварительном исследовании выявлены хо­рошие результаты лечения фиалуридином со зна­чительным снижением уровня HBV-ДНК. Однако долгосрочное исследование было обоснованно при­остановлено в связи с развитием тяжёлой мито­хондриальной токсичности и летальными исхода­ми у добровольцев [123].

Ламивудин ингибирует обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV - PHK в HBV-ДНК. Лечение в дозах 100-300 мг/сут в течение 12 нед даёт обнадеживающие результаты. HBV-ДНК исчезает [53]. Контролированные ис­следования в настоящее время продолжаются. Осо­бое внимание должно уделяться возможной мито­хондриальной токсичности. Отмена препарата мо­жет сопровождаться обострением гепатита.

Ламивудин и фамцикловир применялись для предотвращения реинфицирования после транс­плантации у HBV-ДНК-положительных больных циррозом печени[67].

Кортикостероиды

Кортикостероиды усиливают репликацию вируса, а после их отмены отмечается «иммунный рикошет» в виде падения концентрации HBV-ДНК. После кортикостероидов назначают полный курс лечения ИФН. Но тяжёлым больным его не назначают, так как усиление иммунного ответа может приводить к печёночно-клеточной недостаточности [107]. Более того, контролированное исследование, сравниваю­щее монотерапию ИФН с лечением преднизолоном с последующим назначением ИФН, не выявило пре­имуществ комбинированной терапии [140]. Однако у больных с исходной активностью сывороточных трансаминаз менее 100 МЕ/л добавление к лечению преднизолона улучшало его результаты.

HBeAg- и HBV ДНК отрицательные больные

Для этих больных характерны более пожилой возраст и более поздняя стадия заболевания пече­ни. Специфического лечения для этой категории больных нет, оно в основном симптоматическое и включает весь комплекс известных средств. Урсо­дезоксихолевая кислота — безопасная, нетоксич­ная гидрофильная жёлчная кислота — ослабляет действие токсичных жёлчных кислот, задержива­ющихся у больных с гепатоцеллюлярным пораже­нием. В суточной дозе 500 мг она снижает актив­ность сывороточных трансаминаз у больных с хро­ническим гепатитом [34]. В некоторых случаях вы­являются анти-НВе, но при наличии в сыворотке HBV-ДНК [10].

Скрининг больных для выявления гепатоцеллюлярной карциномы

HBsAg-положительные больные, страдающие хро­ническим гепатитом или циррозом, особенно муж­чины старше 45 лет, регулярно должны проходить профилактическое обследование с целью раннего выявления ГЦК, когда возможна резекция печени (см. главу 28). Исследование сывороточного а-ФП и ультразвуковое исследование проводят с 6-месяч­ными интервалами.

Течение и прогноз

Как уже говорилось, в мире насчитывается бо­лее 300 млн носителей HBV. Следовательно, у боль­шинства больных заболевание должно протекать легко и только в некоторых случаях может про­грессировать.

Клиническое течение значительно варьирует (см. рис. 17-19). Многие больные остаются в стабиль­ном, компенсированном состоянии. Это особенно характерно при бессимптомном течении в тех слу­чаях, когда гистологическое исследование печени вы­являет картину лёгкой формы хронического гепатита.

Клиническое ухудшение у исходно стабильного носителя HBV может объясняться по-разному. У больного возможна конверсия из репликативного в интегрированное состояние. Это обычно сопровож­дается ремиссией, которая может быть постоянной, со снижением активности сывороточных фермен­тов до нормальных значений и улучшением гисто­логической картины печени; такая трансформация может ежегодно наблюдаться в 10—20% случаев.

Прогноз зависит от тяжести заболевания пече­ни, которое у женщин обычно протекает в более лёгкой форме. Неблагоприятными факторами яв­ляются возраст старше 40 лет и асцит. По-види­мому, существуют географические и возрастные особенности в течении заболевания. У итальянс­ких детей с положительным тестом на HBV-ДНК вероятность перехода в анти-НВе-положительное и HBV-ДНК-отрицательное состояние с нормали­зацией активности сывороточных трансаминаз в детском возрасте составляет 70%; при этом веро­ятность исчезновения HBsAg равна 29% [13]. На­против, в среднем в течение 4,0±2,3 года HBsAg исчезает только у 2% здоровых носителей или боль­ных с хроническим гепатитом, китайцев по про­исхождению [114]. У HBeAg-отрицательных боль­ных старше 40 лет со сформировавшимся цирро­зом печени HBsAg исчезает чаще.

В исследовании, проведённом итальянскими вра­чами, у 20% взрослых больных с хроническим гепа­титом активный цирроз развился в течение 1—13 лет [60]. Пожилой возраст, наличие мостовидных некро­зов по данным биопсии печени, персистенция сы­вороточной HBV-ДНК и HDV-суперинфекция ука­зывают на неблагоприятный прогноз (см. главу 16).

В целом прогноз для здоровых носителей HBV хороший. 16-летнее наблюдение за бессимптомны­ми носителями HBV в Монреале показало,что они остаются бессимптомными и риск смерти от HBV -обусловленного цирроза или ГЦ К невелик. Часто­та исчезновения HBsAg составила 0,7% в год [167]. Прогноз заболевания у итальянцев — носителей HBsAg с нормальной активностью сывороточных трансаминаз — также хороший.

Изучение летальности в отдалённые сроки сре­ди заболевших в 1942 г. во время эпидемии гепа­тита В в американской армии показало несколько более высокую заболеваемость ГЦК. Смертность от неалкогольных хронических заболеваний пече­ни была ниже [50]. Лишь немногие здоровые взрос­лые мужчины стали носителями HBV.

Инфицирование HBV трансплантированной пе­чени является обычным у больных с HBV-инфекцией, особенно при положительных тестах на HBV-ДНК и HBeAg (см. главу 35). Ретрансплантация по поводу рецидива гепатита В противопоказана в связи с высокой смертностью [31]. Однако она возможна у HBV-положительных больных, у которых недо­статочность трансплантата имеет другой генез.

Хронический гепатит С

HCV является причиной более чем 90% случаев посттрансфузионного гепатита и цирроза в мире [55]. По данным Национального института здоро­вья США, острый посттрансфузионный гепатит развивается у 6,1% больных, которым производи­лось переливание крови или её компонентов во время кардиохирургических операций, и становится хроническим у 60% [50]. Из 39 больных, наблю­давшихся в течение 1—24 лет, цирроз развился у 8 (20%). Считают, что средний период до развития цирроза составляет около 20 лет.

Наблюдение, проведённое в Германии за больны­ми с HCV-инфекцией, обусловленной введением содержащего вирус иммуноглобулина, показало, что из 56 из них у 52 (92,9%) через 6—12 мес в сыворотке выявлялись анти-HCV, а через 9—10 лет после вве­дения иммуноглобулина анти-HCV в сыворотке при­сутствовали у 45 из 65 обследованных [54]. Однако через 10 лет после инфицирования у большинства больных хроническое заболевание не развилось, и антитела в дальнейшем не обнаруживались.

Наблюдение за больными с посттрансфузионной или приобретённой бытовым путём HCV-инфекци­ей свидетельствует о том, что у 67% инфицирован­ных через 6 мес и более отмечается повышенная активность АлАТ [2]. Улиц с высокой активностью сывороточных трансаминаз и наличием анти-HCV обычно в крови выявляется вирус ( HCV - PHK ).

В США 30% трансплантаций печени выполня­ют в связи с хронической HCV-инфекцией.

Во всём мире роль HCV как причины хроничес­ких заболеваний печени и ГЦК, по-видимому, столь же значительна, как и HBV. В отдельных странах, например в Японии, возможно, HCV имеет ещё большее значение.

Возможно, столь выраженная способность HCV вызывать персистирующую инфекцию обусловле­на чрезвычайно высокой частотой его мутаций и образованием множественных квазивидов, лишь незначительно отличающихся геномами друг от друга. У многих больных клиническое течение и биохимические показатели активности характери­зуются подъёмами и спадами, дающими основа­ние предполагать, что HCV, возможно, обладает способностью подавлять иммунный ответ [15, 82].

Механизмы повреждения печени

Считают, что вирус оказывает прямое цитопа­тическое действие. Это действие отличается от повреждения, вызываемого HBV, которое счита­ют иммунным. Появляется всё больше данных о том, что в хронизации HCV-инфекции играют роль также иммунные механизмы [172].

Цитотоксические флавивирусы склонны обуслов­ливать прямое гепатоцеллюлярное повреждение без выраженного воспаления. При хронической HCV-инфекции гистологическое исследование печени выявляет минимальное повреждение, не­смотря на прогрессирование. Лимфоцитарная ре­акция выражена слабо, отмечается эозинофилия цитоплазмы гепатоцитов. В отличие от хроничес­кого гепатита В лечение хронической HCV-инфек­ции ИФН сопровождается быстрым снижением активности АлАТ и концентрации HCV - PHK [156].

Существует корреляция между тяжестью забо­левания и уровнем виремии. Очень высокие уров­ни виремии и тяжёлое поражение печени наблю­даются у больных с хронической HCV-инфекцией после трансплантации печени.

Иммунный ответ на HCV слабый, что подтвер­ждается повышением активности АлАТ, которое сопровождается увеличением титров HCV-PHK [105]. При инокуляции значительного количества вирусных частиц (переливание крови) заболевание печени протекает тяжелее, чем при менее массив­ном попадании вирусов в организм (внутривенное введение наркотиков).

Рис. 17-25. Естественное течение HCV-инфекции.

У носителей HCV отмечается персистирующая HCV-виремия без клинически очерченного забо­левания печени [16]. Корреляция между содержа­нием HCV - PHK в ткани печени и гистологичес­кой активностью отсутствует.

Иммунодепрессивная терапия снижает актив­ность сывороточных трансаминаз, хотя виремия при этом нарастает [92].

Результаты иммуноэлектронной микроскопии дают основания полагать, что внутридольковые ци­тотоксические Т-клетки поддерживают поражение печени. Цитотоксические лимфоциты распознают эпитопы сердцевины и белковой оболочки HCV [103]. Исследования in vitro аутологичной гепатоцитотоксичности убедительно показали, что HLA 1-рестриктивная СD8 + -Т-клеточная токсичность является важным патогенетическим механизмом при хронической HCV-инфекции [ИЗ].

Серологические тесты на аутоантитела (антинук­леарные, к гладкой мускулатуре и ревматоидный фактор) положительны [25]. Однако эти аутоанти­тела не влияют на тяжесть заболевания и не име­ют патогенетического значения [118].

Получены доказательства печёночной цитоток­сичности при хронической HCV-инфекции. Им­мунный ответ на HCV также чётко документиро­ван, однако остаётся неясной его роль как защит­ного фактора и как фактора, обусловливающего хроническую инфекцию.

Клинические проявления

Хронический гепатит С — вяло текущее заболе­вание, которое длится многие годы (рис. 17-25 и 17-26). Острая атака обычно остаётся нераспознан­ной и протекает без клинических симптомов, по которым можно было бы прогнозировать хрони­зацию. Тем не менее у 80% больных развивается хронический гепатит и у 20% — цирроз печени.

Болезнь может протекать совершенно бессимп­томно, и диагноз обычно устанавливают при об­следовании доноров крови либо при рутинном биохимическом исследовании. Для таких больных характерны продолжительные периоды нормаль­ной активности сывороточных трансаминаз, не­смотря на существование гистологически подтвер­ждённого хронического гепатита [2]. Может отме­чаться персистенция сывороточной HCV-PHK.

Слабость является главным симптомом. Перио­дически отмечается плохое самочувствие.

Целенаправленный расспрос может выявить та­кие факторы риска, как переливание крови или внутривенное введение наркотиков. Указания на факторы риска могут отсутствовать.

Заболевание протекает медленно и сопровожда­ется значительными колебаниями активности трансаминаз на протяжении многих лет (рис. 17-27). Каждое повышение активности трансаминаз, ве­роятно, отражает эпизод виремии, которая может быть обусловлена разными квазивидами. Печёноч­ная недостаточность развивается только спустя 10 лет и более от начала заболевания. До этого мно­гие больные, особенно перенесшие гемотрансфу­зии, погибают от других причин [102]. Явные при­знаки портальной гипертензии редки, спленоме­галия к моменту обращения выявляется только у половины больных. Кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода характерны для по­здней стадии заболевания. Тромбоцитопения раз­вивается с увеличением селезёнки.

Рис. 17-26. У 25 больных с хроническим заболеванием печени, развившимся после переливания анти- HCV -положительной крови, сроки от момента гемотрансфузии до обращения значительно варьировали и составили в среднем 12 лет, у 58% — более 10 лет и у 1 больного — 25 лет [137].

Специальные исследования

В момент обращения активность сывороточных трансаминаз редко превышает верхнюю границу нор­мы в 6 раз, в среднем она примерно в 3 раза выше нормы (рис. 17-28). Активность сывороточных трансаминаз не отражает степень изменений в пече­ни; она может быть нормальной при многократном определении, несмотря на значительные морфоло­гические изменения [77]. Однако если она более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы, то это предполагает наличие хронического гепатита с не­кротическими и воспалительными изменениями [72].

Уровни альбумина и билирубина в сыворотке к моменту обращения обычно нормальные и повы­шаются со временем незначительно. Уровень про­тромбина не изменён.

Концентрация HCV - PHK в сыворотке имеет су­щественное значение для оценки контагиозности и для мониторинга результатов лечения. Количе­ственные методы, такие как исследование разветвлённых цепей ДНК (рДНК), хотя и применяются в диагностике, но имеют низкую чувствительность. Их результаты требуют подтверждения с помощью ПЦР [68]. При наличии в крови HCV-PHK биоп­сия печени, как правило, выявляет изменения. Концентрация HCV-PHK в сыворотке, превышаю­щая 10 5 молекулярных эквивалентов (копий) в 1 мл, наблюдается в активной фазе заболевания и сов­падает с пиками активности трансаминаз.

Рис. 17-27. Динамика серологических изменений при ост­рой HCV-инфекции. HCV-PHK в сыворотке появляется очень рано. Появление анти-HCV отсрочено. По мере хро­низации заболевания отмечаются характерные колебания активности АлАТ.

Сывороточные анти- core -HCV IgM могут служить критерием оценки эффективности лечения [146].

Если имеется возможность, следует установить генотип вируса (см. главу 16). Тип 1Ь связывают с более тяжёлым течением, плохим ответом на про­тивовирусные препараты, рецидивами после транс­плантации печени и возможностью развития рака. Тип 4 характеризуется резистентностью к проти­вовирусному лечению.

При дифференциальной диагностике с аутоим­мунным хроническим гепатитом, особенно когда рассматривается возможность терапии ИФН, сле­дует исследовать кровь на аутоантитела.

Для раннего выявления ГЦК у больных циррозом печени, особенно у мужчин старше 40 лет, каждые 6 мес определяют уровень сывороточного a -ФП и выполняют УЗИ печени (см. главу 28).

Рис. 17-28. Посттрансфузионный анти- HCV -положительный хронический гепатит. Активность АсАТ к моменту по­ступления в Royal Free Hospital . Среднее значение состави­ло 112 МЕ/л, а максимальное редко превышало в 6 раз верх­нюю границу нормы [137].

Гистологическое исследование печени

(рис. 17-29 и 17-30)

Гистологическая картина не является патогно­моничной, но часто выявляются характерные из­менения |151|. Отличительной особенностью яв­ляются лимфоидные агрегаты или фолликулы в портальных трактах, которые могут быть как изо­лированными, так и частью воспалительных изме­нений портальных трактов [151]. Ядро агрегатов состоит из В-клеток в сочетании со множеством Т-хелперов/индукторов и окружено кольцом, об­разованным преимущественно из Т-супрессоров/ цитотоксических лимфоцитов |64|. По клеточно­му составу эти агрегаты напоминают первичные лимфоидные фолликулы в лимфатических узлах. Их образование не сопровождается проявлениями аутоиммунного процесса. Степень вовлечения жёл­чных протоков в разных сериях исследований была различной [4|. Межуточный гепатит протекает в лёгкой форме, хотя обычно сопровождается внут­ридольковой клеточной инфильтрацией. Жировая дистрофия обнаруживается в 75% случаев, меха­низм её неясен. Характерной является картина лёг­кого хронического гепатита. Хронический гепатит может сочетаться с циррозом печени, либо гисто­логическое исследование выявляет картину неак­тивного цирроза печени. Изменения не связаны с продолжительностью заболевания или активнос­тью сывороточных трансаминаз при обращении |137|. Биопсия печени играет существенную роль в уточнении диагноза и оценке активности и ста­дии заболевания. Повторные биопсии, по-види­мому, оправданы лишь в случае проведения науч­ных исследований, в противном случае необходи­мость в них не возникает.

HCV - PHK можно определить в ткани печени методом ПЦР [85].

Гепатит С и сывороточные аутоантитела

Примерно у 5% больных с аутоиммунным гепа­титом тест на анти-HCV оказывается ложнополо­жительным и примерно у 10% больных с гепати­том С выявляются циркулирующие аутоантитела. Однако эти состояния кардинально различны (табл. 17-21) |124|. Клиническая картина гепатита С не меняется при наличии аутоантител.

Обнаружена связь между HCV-инфекцией и по­ложительным тестом на LKM I [8]. Возможно, она обусловлена наличием перекрёстных антигенных детерминант при хронической HCV-инфекции и аутоиммунном хроническом активном гепатите с LKM 1, хотя детальный анализ показал, что эти детерминанты отличаются друг от друга [179]. Между этими двумя типами гепатита имеются кли­нические различия. HCV-инфекция обычно пора­жает мужчин более старшего возраста и с низким титром LKM I.

Рис. 17-29. Хронический гепатит С. Биопсия печени выяви­ла лёгкую форму хронического активного гепатита с нор­мальной дольковой структурой и расширением портальной зоны, содержащей лимфоидные агрегаты. Клеточная инфиль­трация синусоидов. Окраска гематоксилином и эозином, х70. См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Рис. 17-30. Препарат, представленный на рис. 17-29, с боль­шим увеличением. Видны инфильтрация синусоидов лим­фоцитами и ацидофильные тельца. Окраска гематокси­лином и эозином, х100. См. также цветную иллюстрацию на с. 777.

Анти-GOR — это аутоантитела против белков хозяина, обнаруженные у LKM 1-положительных больных с хроническим гепатитом С [125]. Они не имеют клинического значения.

Аутоиммунный гепатит может быть иницииро­ван ИФН у больных с хронической HCV-инфек­цией [65]. Предсказать это по уровню аутоантител до начала лечения невозможно. Проявляется ауто­иммунный гепатит внезапными подъёмами актив­ности сывороточных трансаминаз и титров аутоан­тител. Иммунодепрессивная терапия эффективна.

Обнаружение аутоантител у больных с наличием анти-HCV и HCV-PHK может приводить к трудно­стям в выборе лечения: иммунодепрессивной тера­пии, на которую отвечают больные с истинным хроническим аутоиммунным гепатитом, или про­тивовирусной — для инфицированных HCV .

Таблица 17-21. Сравнительная характеристика аутоиммунного гепатита и хронического гепатита С

Показатель

Аутоиммунный гепатит

Гепатит С

Возраст

Молодой и средний

Любой

Пол

Преимущественно женский

Равномерное распределение

Активность АсАТ:

в 10 раз превышает норму

Обычно

Редко

«флюктуирует»

Очень редко

Обычно

HCV - PHK

Отсутствует

Присутствует

Контакт с кровью

Отсутствует

Часто

Ответ на кортикостероиды

Быстрое снижение активности сывороточных трансаминаз

Отсутствует или слабый

Внепеченочные проявления

Хронический гепатит С может сопровождаться различными иммунными расстройствами [138].

Примерно у трети больных с эссенциальной сме­шанной криоглобулинемией обнаруживаются мар­кёры HCV-инфекции. В сыворотке содержатся комплексы, включающие вирионы HCV и HCV ан­тиген—антитело [I]. HCV-антиген также обнаружи­вается в тканях печени и коже [150]. Клинически HCV-инфекция манифестирует как системный вас­кулит с пурпурой, невропатией и синдромом Рейно (у небольшой части больных) [138]. Некоторые боль­ные отвечают на терапию ИФН [127].

При мембранозном гломерулонефрите выявля­ются гломерулярные иммунные комплексы, содер­жащие HCV, анти-HCV, IgG , IgM и ревматоид­ный фактор [89]. Терапия ИФН может оказаться эффективной [40].

Описан лимфоцитарный сиаладенит, напомина­ющий синдром Шегрена, но без признаков сухого синдрома [138].

Отмечается связь с тиреоидитом, даже у боль­ных, не леченных ИФН [163].

Выявлена также тесная связь с поздней кожной порфирией [58]; HCV может стать пусковым фак­тором у предрасположенных к этому заболеванию людей [79].

Красный плоский лишай ассоциируется с хро­ническими заболеваниями печени, в том числе с гепатитом С [41,70,138].

Сочетание с алкогольной болезнью печени про­является более выраженной виремией и более тя­жёлым поражением печени [133].

Тесная связь HCV с ГЦК обсуждается в главе 28.

Диагноз

Необходимо исключить роль в развитии заболева­ния всех возможных гепатотоксичных препаратов.

Должны отсутствовать маркёры гепатита В. Од­нако у некоторых больных с хроническим гепати­том В при слишком низких, неопределяемых тит­рах HBsAg и HBV-ДНК возможна ошибочная ди­агностика гепатита С.

О хроническом аутоиммунном гепатите свидетель­ствуют очень высокая активность сывороточных трансаминаз и уровня g -глобулина в сочетании с высокими титрами аутоантител в сыворотке.

Следует исключить болезнь Вильсона.

Прогноз

Прогноз очень вариабелен. В одних случаях за­болевание имеет доброкачественное течение со спонтанным улучшением в течение 1—3 лет, в дру­гих наблюдается прогрессирование с трансформа­цией в цирроз печени. По данным исследования, проведённого в Италии, у 77% из 135 больных с посттрансфузионным гепатитом развился хрони­ческий гепатит. К концу 15-летнего срока у 65 боль­ных при биопсии печени выявлен цирроз. У поло­вины больных, страдавших циррозом, развились опасные для жизни осложнения [165]. По данным японских авторов, до развития цирроза после по­сттрансфузионного гепатита проходит 20—25 лет, до развития ГЦК — около 30 лет [99]. У больных с посттрансфузионной хронической HCV-инфекци­ей, лечившихся в специализированных центрах США, заболевание носило прогрессирующий ха­рактер и приводило к смерти от печёночной недо­статочности и ГЦК [162].

В целом, несмотря на биохимические и гисто­логические признаки заболевания печени, оно протекает бессимптомно, и печёночная недоста­точность развивается в поздние сроки.

Связь между HCV-нфекцией и ГЦК установлена в исследованиях, проведённых в Испании [18], Ита­лии [27}, Японии [134] и США [75] (см. главу 28).

К неблагоприятным прогностическим факторам относятся очень высокая активность сывороточных трансаминаз, наличие активного цирроза по дан­ным биопсии печени, «вирусная нагрузка» (высо­кий уровень HCV - PHK ), генотип 1Ь и некоторые сопутствующие заболевания, например алкогольная болезнь печени или HBV-инфекция. Положитель­ный тест на HCV-PHK по окончании терапии ИФН свидетельствует о высокой вероятности рецидива.

Лечение

Режим отдыха, диета или приём витаминов не оказывают лечебного действия. Пожилые больные с посттрансфузионной HCV-инфекцией обычно умирают от других причин до развития печёночной недостаточности. Эти больные нуждаются во вни­мании и психологической поддержке. Другим не­обходима противовирусная терапия, обычно лимфобластоидным или рекомбинантным ИФН- a [160] (рис. 17-31, 17-32). Стойкий эффект проявляется нормализацией активности АлАТ, исчезновением HCV-PHK через 1 год после прекращения лечения ИФН и снижением активности процесса в печени поданным гистологического исследования. При ча­стичном эффекте лечения определяется не норма­лизация активности АлАТ, а лишь её снижение.

Результаты лечения, к сожалению, нельзя счи­тать удовлетворительными. Нормализация актив­ности сывороточных трансаминаз во время лече­ния отмечается у 50% больных; при этом у 50% из них в дальнейшем наблюдаются обострения, так что стойкого эффекта удаётся достичь только у 25% больных (рис. 17-33) [43, 51, 121]. Если для мони­торинга использовать уровень HCV-PHK в сыво­ротке, то эффективность лечения окажется ниже.

Рис. 17-31. Алгоритм ведения HCV-положительных больных.

Рис. 17-32. Больной хроническим гепа­титом С получал по 3 млн ЕД рекомби­нантного ИФН- a 3 раза в неделю под­кожно в течение 1 года. Активность АсАТ и АлАТ снизилась и сохранялась нормаль­ной после прекращения лечения ИФН. Тест на HCV-PHK стал отрицательным.

Рис. 17-33. Введение 3 млн ЕД ИФН 3 раза в неделю в течение 6 мес при хроничес­ком гепатите С приводит к нормализации активности сывороточных трансаминаз в течение 2 мес; отмена препарата сопровож­дается обострением.

Результаты можно оценивать, определяя актив­ность АлАТ в динамике. К сожалению, этот пока­затель недостаточно точно отражает эффект лече­ния [130]. Существенное значение имеет определе­ние HCV - PHK в динамике [НО]. Биопсия печени до начала лечения позволяет верифицировать диаг­ноз. Не следует начинать лечение больных, у кото­рых биопсия печени выявляет минимальное пора­жение, а HCV-PHK при исследовании методом ПЦР отсутствует. У больных циррозом печени вероят­ность достичь улучшения при лечении крайне мала.

Подбор больных для лечения очень сложен и тре­бует учёта многих факторов (табл. 17-22) [29,153]. К благоприятным факторам, связанным с больным, относятся женский пол, отсутствие ожирения и нормальная активность ГГТП сыворотки [20], ма­лая давность инфицирования и отсутствие гисто­логических признаков цирроза [91]. Благоприятны­ми факторами, связанными с вирусом, являются низкий уровень виремии [67], генотип II или III [166] и однородность вирусной популяции [95].

Неудовлетворительные результаты, связанные с генотипом 1b, относят за счёт мутаций гена N 55 A [57].

Принятая схема лечения ИФН-а предусматри­вает инъекции 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес. До сих пор нет ясности в том, можно ли улучшить результаты, изменив схему лечения, на­пример увеличив дозу или продолжительность ле­чения. В контролированном исследовании боль­ные с хроническим гепатитом ни А ни В получали начальный курс ИФН по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес [144] (табл. 17-23). Они были рас­пределены на 3 группы: в 1-й группе терапия была продолжена еще 6 мес, во 2-й препарат применял­ся в меньшей дозе в течение 12 мес и в 3-й назна­чали плацебо. Наблюдение осуществлялось на про­тяжении 19—42 мес. У значительной части боль­ных, получавших по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 12 мес, нормализовалась активность АлАТ, сыворотка стала HCV РНК-отрицательной и улуч­шилась гистологическая картина.

Таблица 17-22. Факторы, связанные с благоприят­ным эффектом противовирусной терапии при хро­нической HCV-инфекции

Факторы, связанные с больным

Возраст моложе 45 лет

Женский пол

Отсутствие ожирения

Давность инфицирования менее 5 лет

Отсутствие коинфекции HBV

Отсутствие иммунодепрессии

Отсутствие алкоголизма

Умеренное повышение активности АлАТ

Нормальная активность ГГТП

Биопсия печени: низкая активность процесса

Отсутствие цирроза

Низкое содержание железа в печени

Факторы, связанные с вирусом

Низкий уровень HCV-PHK в сыворотке

Генотип II или III

Однородность популяции вируса

Таблица 17-23. Три схемы лечения ИФН- a при хроническом гепатите ни А ни В (начальная доза 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес) [144]

Тактика лечения

Нормализация АлАТ, %

Улучшение при гистологическом исследовании, %

Исчезновение HCV - PHK , %

Дополнительное лечение в течение 6 мес начальной дозой

22,3

69

65

1 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 12 мес

9,9

47

27

Прекращение лечения

9,1

38

31

В другом исследовании продление терапии с 28 до 52 нед увеличило количество больных со стой­ким улучшением с 33,3 до 53,5% [96]. Однако 38% больных были резистентны к пролонгированной терапии ИФН. Продление сроков лечения до 60 нед также увеличило долю больных со стойким эф­фектом [148]. Долговременное лечение показано больным с высоким уровнем виремии в период, предшествующий лечению [181].

Результаты рандомизированного исследования, проведённого в Италии, показали, что стойкий эффект чаще наблюдается у больных, леченных ИФН, вводимом по 6 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес с дальнейшей коррекцией дозы пре­парата в зависимости от активности АлАТ и про­должением лечения до 12 мес. Почти у половины больных стойко нормализовалась активность АлАТ, исчезла из сыворотки HCV-PHK и улучшилась ги­стологическая картина печени [22]. Однако боль­ные отличались сравнительно молодым возрастом, малой давностью HCV-инфекции и низкой часто­той цирроза. Полученные хорошие результаты не могут отражать общей картины.

Наиболее эффективная доза ИФН и продолжи­тельность курса окончательно не установлены. Ме­таанализ 20 рандомизированных исследований по­казал, что лучший коэффициент эффективность/риск был получен при дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю и продолжительности курса, по меньшей мере 12 мес; стойкий эффект лечения сохранялся на протяже­нии 1 года [145]. При отсутствии улучшения в те­чение 2 мес лечение продолжать не следует (табл. 17-24) [II]. Несколько улучшенные результаты до­стигаются при увеличении дозы.

У детей, получающих 5 млн ЕД/м 2 в течение 12 мес, стойкая нормализация активности АлАТ и ис­чезновение HCV-PHK могут быть достигнуты в 43% случаев [12].

С улучшением функции печени при хроничес­ком гепатите С и циррозе снижается частота раз­вития ГЦК [132].

Наличие антител к микросомам щитовидной железы перед началом терапии ИФН является фак­тором риска развития в последующем дисфунк­ции щитовидной железы [171]. При отсутствии антитиреоидных антител риск формирования ти­реоидной дисфункции существенно ниже [120].

У анти-LКМ-положительных больных с хрони­ческим гепатитом С при лечении ИФН повыша­ется риск развития побочных реакций со стороны печени. Тем не менее риск этот минимален по срав­нению с ожидаемым эффектом. Однако у таких больных необходим тщательный мониторинг фун­кции печени [161].

Лечение больных, у которых после курса лече­ния ИФН наступило обострение или отсутствовал эффект, представляется сложным. У одних улуч­шения можно добиться увеличением дозы ИФН до 6 млн ЕД 3 раза в неделю. У других следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии ИФН с рибавирином. Во многих случаях прихо­дится ограничиваться психологической поддерж­кой и регулярным наблюдением.

Комбинация интерферона с рибавирином

Рибавирин является аналогом гуанозина с ши­роким спектром активности в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая семейство флавивирусов. У больных с хронической HCV-инфекцией он временно снижает активность АлАТ, но мало влияет на уровень HCV - PHK , который может повыситься [52,148].

Таблица 17-24. Изменение схемы дальнейшего ле­чения ИФН через 2 мес от его начала (3 млн ЕД 3 раза в неделю) в зависимости от активности АлАТ

Активность АлАТ

Тактика лечения

Нормальная

Продолжение в дозе 3 млн ЕД

Частичное снижение

Увеличение до 6 млн ЕД

Не снижается

Прекращение лечения

Преимущество рибавирина заключается в перо­ральном приёме; побочные эффекты минимальны и включают незначительный дискомфорт в животе, ге­молиз (во время лечения следует контролировать уровни гемоглобина и билирубина в сыворотке) и гиперурикемию. Гемолиз может приводить к увели­чению отложения железа в печени [48].

Исследования дают основания предполагать, что назначение рибавирина в сочетании с ИФН усили­вает противовирусный эффект, особенно у тех боль­ных, у которых не удалось достичь стойкого эффек­та при лечении одним ИФН [16, 23, 93, 152]. Рибавирин назначают в дозе 1000—1200 мг/сут в 2 приёма. Доза ИФН составляет 3 млн ЕД 3 раза в неделю. Оба препарата назначают на 24 нед. Лечение сопро­вождается снижением активности АлАТ, стойким исчезновением HCV-PHK у 40% больных и сниже­нием активности воспалительного и некротическо­го процесса по данным биопсии печени. Комбина­ция этих препаратов оказалась эффективной также при рецидивах после курса лечения ИФН у больных без цирроза [22]. Сравнение результатов лечения одним ИФН, одним рибавирином и их комбинаци­ей показывает, что рибавирин даёт преходящий эф­фект, а при назначении комбинации препаратов полного и стойкого эффекта удаётся достичь чаще, чем при лечении одним ИФН. Ещё в одном иссле­довании 6-месячное лечение ИФН и рибавирином привело к нормализации активности сывороточных трансаминаз у 78% больных, которая сохранялась в течение 5 мес после лечения. При лечении только ИФН нормализация активности трансаминаз дос­тигнута у 33%, при монотерапии рибавирином ак­тивность трансаминаз не нормализовалась [108].

Упомянутые исследования были выполнены у небольшого количества больных. В настоящее вре­мя организуются многоцентровые исследования с включением больных, получающих ИФН впервые, больных, у которых ИФН оказался неэффектив­ным, и больных, у которых после курса лечения ИФН развилось обострение. Предстоит выяснить, эффективна ли дорогостоящая комбинация ИФН и рибавирина при лечении хронической HCV-ин­фекции и превосходит ли она доступные в настоя­щее время средства.

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота может улучшать фун­кцию печени у больных с хроническим гепатитом. Особенно благоприятен её эффект в отношении «билиарного» компонента: происходит снижение активности сывороточных трансаминаз и ГГТП, степени дуктулярной метаплазии, поражения жёл­чных протоков и изменений цитоскелета [З].

Добавление урсодезоксихолевой кислоты к те­рапии ИФН существенно увеличивает период, в течение которого активность АлАТ остается в пре­делах нормы [14]. Однако она не приводит к ис­чезновению из крови HCV-PHK и не улучшает гистологическую картину в печени.

Удаление из печени железа

У больных с хронической HCV-инфекцией, у которых лечение ИФН эффективно, концентра­ция железа в печени ниже, чем у больных, не от­реагировавших на это лечение [135]. Повышен­ное содержание железа может отражаться на со­стоянии окислительных процессов и делает клетку легкоранимой [59]. Кровопускания с целью уда­ления железа в комбинации с назначением ИФН могут повысить эффективность лечения (о чём можно судить по активности АлАТ и уровню HCV-PHK в сыворотке) и снизить вероятность обостре­ний [21, 76].

Новые противовирусные средства

Разработка новых противовирусных средств и вакцин затрудняется в связи с неудачами в полу­чении подходящей культуры клеток для HCV . Од­нако знание молекулярной биологии HCV приве­ло к идентификации специфических функций, свя­занных с определёнными регионами вируса [II]. Последние включают предполагаемый входной рибосомальный участок в 5'-некодирующем реги­оне, центры активности протеаз и геликаз в реги­оне NS 3 и связанную с регионом NS 5 РНК-зави­симую РНК-полимеразу. По мере появления ме­тодик для исследования этих функций станет возможным и исследование специфической инги­биторной активности новых соединений.

Хронический лекарственный гепатит

Картину хронического активного гепатита могут вызвать лекарственные препараты (см. главу 18) [111]. К таким препаратам относятся оксифенисатин, метилдофа, изониазид, кетоконазол и нитрофурантоин. Наиболее часто страдают пожилые женщины. Клинические проявления включают желтуху и гепатомегалию. Повышаются активность сывороточных трансаминаз и уровень глобулинов в сыворотке, в крови могут обнаруживаться вол­чаночные клетки. Биопсия печени выявляет кар­тину хронического активного гепатита и даже цир­роза. Мостовидные некрозы в этой группе не столь выражены.

Клиническое и биохимическое улучшение насту­пает после отмены лекарств. Обострения гепатита следуют за повторным их назначением. Лекарствен ные реакции следует исключать у каждого боль­ного с симптоматикой хронического гепатита.

Трансплантация печени

Вопрос о трансплантации печени может рассмат­риваться только на стадии далеко зашедшего цир­роза печени. Факторы, учитываемые при рассмот­рении показаний к операции, включают возраст, психосоциальный статус, материальное положение, наличие инфекций, ранее перенесённые операции на верхнем этаже брюшной полости (см. главу 35). Трансплантация при циррозе печени затруднена в связи с портальной гипертензией и плохим свёр­тыванием крови. Удаление маленькой цирротичес­кой печени может представлять трудности.

Гепатит В обычно рецидивирует, что связано главным образом с внепеченочной репликацией вируса [42]. После трансплантации по поводу по­ражения печени, обусловленного HBV , может раз­виться ГЦК [117]. Аналогично после транспланта­ции печени обычно наблюдаются также рецидивы гепатита С и D . Редко рецидивы развиваются у больных с аутоиммунным хроническим активным гепатитом.

Желаете ? Оригинальные швейцарские часы в Киеве можно найти в нашем магазине . Покупаем отличные в одессе . Б.у.автомобили - . Ножи iCook хорошее зрение.